[发明专利]一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺

说明书

本发明公开了一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺，包括如下步骤：步骤S1，以3,4‑二氢‑1‑萘甲胺盐酸盐和3‑奎宁环酮盐酸盐为原料缩合还原制备得到N‑[(3,4‑二氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺的正丁醇溶液；步骤S2，直接在N‑[(3,4‑二氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺的正丁醇溶液中加入催化剂氢化还原得到N‑[(1,2,3,4‑四氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺；步骤S3，将N‑[(1,2,3,4‑四氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺环合成盐得到盐酸帕洛诺司琼盐酸盐。本发明提供的合成工艺条件温和、步骤简单、收率高，优于现有技术。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺。

背景技术

盐酸帕洛诺司琼是由瑞士MGI Pharma及Helsinn Healthcare公司研制开发的高效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂，于2003年7月首先在美国获准上市，临床上用于放、化疗所致的急性和延迟性恶心、呕吐。因其具有疗效高、毒副作用小、半衰期长、用药剂量小等特点而备受关注(Palonosetron for the prevention of chemotherapy-induced nauseaand vomiting:approval and efficacy,Cancer Manag Res,2009)。

杨新华等根据不同原料及合成工艺，对帕洛诺司琼的合成路线进行了归纳总结，帕洛诺司琼再经成盐酸盐即可得到盐酸帕洛诺司琼，合成路线总结如图1所示(盐酸帕洛诺司琼合成路线图解，中国医药工业杂志，2009，40)。但是这些合成路线步骤多，副产物多，有些步骤反应条件甚为苛刻，需要特别的试剂，不适合于工业化生产。

朱阳等提供了一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺(盐酸帕洛诺司琼的合成，中国医药工业杂志，2009，40)，其反应条件温和，无需特殊试剂和设备，但是存在以下两个不足：

(1)收率过低，盐酸帕洛诺司琼(即SS型)的总收率仅有12％；

(2)由N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-1-氮杂二环[2.2.2]-辛烷-3-胺二盐酸盐制备N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的步骤中需要进行手性拆分。

为了提高收率，同时进一步简化工艺，申请人对朱阳等的工艺进行了改进。

发明内容

本发明的目的在于提供一种条件温和、步骤简单、收率高的盐酸帕洛诺司琼的合成工艺。

本发明通过下面的技术方案得以实现

一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺，包括如下步骤：

步骤S1，以3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐和3-奎宁环酮盐酸盐为原料缩合还原制备得到N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液；

步骤S2，直接在N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液中加入催化剂氢化还原得到N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；

步骤S3，将N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺环合成盐得到盐酸帕洛诺司琼盐酸盐；

合成路线如下：