[发明专利]盐酸帕洛诺司琼合成中间产物的HPLC分析方法

说明书

本发明公开了盐酸帕洛诺司琼合成中间产物的HPLC分析方法，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为乙腈‑水，在含有N‑[(3,4‑二氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺及其R型异构体的对照品溶液或供试品溶液中添加有效量的异佛尔酮二胺，摇匀后并至少静置30分钟后再注入液相色谱仪分析；所述异佛尔酮二胺为顺反异构体混和物。本发明提供的HPLC分析方法仅使用普通的C18色谱柱、普通的乙腈‑水混合溶剂即可实现对N‑[(3,4‑二氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺及其R型异构体的有效分离，成本低，且操作简便、分析时间短。

技术领域

本发明属于药物分析领域，涉及药物中间体的反应监控，具体涉及N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺及其异构体的HPLC分析方法。

背景技术

盐酸帕洛诺司琼是由瑞士MGI Pharma及Helsinn Healthcare公司研制开发的高效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂，于2003年7月首先在美国获准上市，临床上用于放、化疗所致的急性和延迟性恶心、呕吐。因其具有疗效高、毒副作用小、半衰期长、用药剂量小等特点而备受关注(Palonosetron for the prevention of chemotherapy-induced nauseaand vomiting:approval and efficacy,Cancer Manag Res,2009)。

盐酸帕洛诺司琼的合成工艺较多，但是这些工艺步骤多，副产物多，有些步骤反应条件甚为苛刻，需要特别的试剂，不适合于工业化生产。朱阳等提供了一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺(盐酸帕洛诺司琼的合成，中国医药工业杂志，2009，40)，其反应条件温和，无需特殊试剂和设备，但是存在以下两个不足：(1)收率过低，盐酸帕洛诺司琼(即SS型)的总收率仅有12％；(2)由N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-1-氮杂二环[2.2.2]-辛烷-3-胺二盐酸盐制备N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的步骤中需要进行手性拆分。

为了提高收率，同时进一步简化工艺，申请人对朱阳等的工艺进行了改进，工艺如下：

步骤S1，以3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐和3-奎宁环酮盐酸盐为原料缩合还原制备得到N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液；

步骤S2，直接在N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液中加入催化剂氢化还原得到N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；

步骤S3，将N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺环合成盐得到盐酸帕洛诺司琼盐酸盐；

其中，步骤S1操作如下：将3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐、3-奎宁环酮盐酸盐和甲苯在搅拌下加入三乙胺加热回流反应，减压蒸除溶剂，剩余物中加入正丁醇，加入硼氢化钠常温反应，减压蒸除正丁醇，剩余物中加入水，用水饱和的正丁醇萃取，合并正丁醇萃取液体，干燥，过滤，即可得到N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液。

经过申请人改进之后，N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺产物中，其R型异构体的含量显著降低(由改进前的32％降为现在的2％以内)，因而不需要进行手性拆分即可直接用作下一步反应的原料，大大简化了工艺，提高了收率。

N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺及其异构体结构式如下：