[发明专利]一种用于预测甲氨蝶呤治疗银屑病疗效和毒副作用的检测试剂盒

说明书

本发明属生物技术领域，涉及新的预测MTX临床疗效和副作用的基因标志物，本发明通过研究TNIP1 SNP位点rs10036748基因型与MTX治疗银屑病临床疗效和肝功能损害/肝纤维化指标的异常的关系，提出TNIP1 SNP位点rs10036748 TT基因型作为预测MTX治疗银屑病的临床疗效和肝损害的基因标志物。本发明进一步提供了用于预测甲氨蝶呤治疗银屑病临床疗效及副作用的检测试剂盒；本发明可用于预测MTX治疗银屑病的临床疗效及副作用的评估，有助于指导临床医生制定适合的MTX治疗干预方案。为提高甲氨蝶呤的临床疗效和降低毒副作用提供了基础。

技术领域

本发明属生物技术领域，涉及预测甲氨蝶呤(MTX)疗效和副作用的检测试剂盒，具体涉及一种新型的可用于预测甲氨蝶呤干预治疗银屑病临床疗效和毒副作用的检测试剂盒，该试剂盒通过检测银屑病患者易感基因TNIP1的SNP位点，预测MTX的临床干预疗效和毒副作用。

背景技术

现有技术公开了银屑病为常见的慢性炎症性疾病，可累及皮肤、指甲、关节、肾脏、心血管等多个脏器。由于该疾患发病率高、病程长、易复发、难根治，给患者带来严重的身心损害和经济负担。目前临床实践中常采用的药物干预中，如常使用的阿维A有效率只有20％左右，而且会引起血脂增高，增加患者心血管疾病的风险，且部分患者还会出现肝肾功能的损害；生物制剂的临床有效率虽然高在50％-80％左右，但由于价格昂贵，致使大多数患者无力承担；甲氨蝶呤(MTX)为目前较常采用的较经济、有效的治疗银屑病的药物，但由于其存在有骨髓抑制和肝纤维化影响的风险，严重限制了MTX在银屑病治疗中的广泛应用。因此，寻找一个生物标记预测MTX的临床疗效和毒副作用，有利于提高临床疗效和降低毒副作用，该课题成为越来越多的本领域科学家和医生关注的热点。

银屑病的病因及发病机制尚未完全阐明，经典的炎症信号核因子κB(nuclearfactor-kappa B,NF-κB)是介导银屑病炎症反应的主要信号通路。全基因组关联研究(genome-wide associationstudy,GWAS)已经鉴定出肿瘤坏死因子α诱导蛋白3相互作用蛋白1(TNFα-induced protein3interacting protein1，TNIP1)为银屑病易感基因，因为在调控NF-κB信号方面的重要作用而备受关注。TNIP1是一种新发现的内源性炎症调控因子，不仅参与对炎症反应的调节，也参与对免疫功能的调节。目前已经有研究报道，TNIP1基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)与欧美及中国人群银屑病的发病相关。进行期银屑病患者皮损和外周血淋巴细胞中TNIP1蛋白下调，动物实验表明下调小鼠皮肤局部TNIP1蛋白水平，会加剧IMQ诱导的小鼠银屑病样皮炎表现，提示TNIP1的表达降低可能是造成银屑病炎症反应过程不能被有效抑制的一个重要原因。

MTX在1972年被FDA批准治疗银屑病，结构类似叶酸，与二氢叶酸还原酶不可逆地结合，发挥抗增殖活性，诱导凋亡和增加腺苷浓度，具有抗炎和免疫调节作用。既往的研究发现叶酸代谢通路相关的酶的基因多态性与MTX治疗类风湿性关节炎的临床疗效和毒副作用的相关：如MTHFR1298A＞C(rs1801131)，ATIC347C＞G(rs2372536)，RFC-180G＞A(rs1051266)，SLC19A1A＞G(rs2838956)and SLC19A1G＞A(rs7499)与MTX的临床疗效相关；而RFC-180G＞A(rs1051266)基因多态性与MTX的毒性相关。很少研究关注疾病易感基因位点与MTX临床疗效间和毒副作用间的关系。

发明内容

本发明的目的是基于现有技术的现状，提供新的预测MTX临床疗效和副作用的基因标志物，本发明通过研究TNIP1SNP位点rs10036748基因型与MTX治疗银屑病临床疗效和肝功能损害/肝纤维化指标的异常的关系，提出TNIP1SNP位点rs10036748TT基因型作为预测MTX治疗银屑病的临床疗效和肝损害的基因标志物。可以指导临床医生哪群患者更适合用MTX治疗，为提高MTX的临床疗效和降低毒副作用提供了基础。