[发明专利]四碘甲腺原氨酸-N-羧基内酸酐、聚四碘甲腺原氨酸及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种含碘聚氨基酸生物可降解聚合物及其应用。所述NCA单体含有碘官能团，不影响开环聚合，因此上述NCA单体可开环聚合得到聚氨基酸，并且无需保护和脱保护过程；利用本发明所述的NCA单体开环聚合得到的聚氨基酸可组装成聚合物胶束和聚合物囊泡，这即可用于药物的包载和靶向递送，又可用作CT的造影剂。

技术领域

本发明涉及一种高含碘量的生物可降解聚合物材料，具体涉及一种四碘甲腺原氨酸-N-羧基内酸酐的合成，以及由其聚合得到的聚四碘甲腺原氨酸在构建纳米药物载体和造影剂中的应用，属于医药材料领域。

背景技术

X-光计算机断层扫描（CT）成像技术被广泛应用于临床诊断应用，通过组织的X-射线衰减原理提供高电子密度材料的高清图片。CT可用性强、成本低、造影效率高等优势，同时它可以联合新型成像系统（SPECT、PET）来提供高分辨率的3D组织学详图。CT瞬时分辨率高，可以快速获取心血管疾病图片。含碘小分子如碘海醇、碘克沙醇等造影剂具有低毒、价格低廉、高效造影等优点，是当前临床上最为常用的CT造影剂。但小分子造影剂通常会被肾脏快速清除，从而导致诊断部位的时间窗狭窄、CT图片对比度不足、信息丢失较快等问题，这极大增加了疾病精确诊断的难度。如增加含碘小分子造影剂的浓度又会导致粘度增大、渗透压增强和严重碘过敏反应，这可能会危害病人的健康和生命。因此，开发新型的高造影效率、长循环时间、无毒和选择性高的含碘造影剂对心血管和肿瘤等疾病的CT成像诊断具有重要的意义。

近些年来，研究者们设计制备了多种含碘的脂质体、胶束、乳化剂等来用作CT造影剂。其中Fenstra和ExiTronP由于具有低毒和较长的循环时间，已经被商业化批准用于小动物微CT造影。但是Fenstra在成像时需要注射较高的量，除此之外这些造影剂依然存在以下诸多问题：如乳化造影剂里额外添加表面活性剂会带来正常细胞的溶血；碘化胶束、脂质体等含碘量一般都低于临床小分子造影剂，造影效果受限。因此，研发具有优异的生物相容性、生物可降解性、杰出的稳定性、高碘含量、灵活修饰性、易放大生产的碘化纳米造影剂是目前阶段的首要任务，也是向临床推进的必要条件。

发明内容

本发明的目的是提供一种四碘甲腺原氨酸-N-羧基内酸酐及其制备方法，并用四碘甲腺原氨酸-N-羧基内酸酐通过开环聚合制备侧链含碘的聚合物，并用这些聚合物自组装形成纳米粒子来构建新型纳米造影剂和纳米药物载体。该纳米造影剂具有造影效率高、循环时间长、安全高效的优点，能实现对心血管疾病和肿瘤等疾病的有效诊断。同时，基于聚四碘甲腺原氨酸的纳米药物载体稳定性高，载药效率极佳，且能靶向富集到肿瘤处，可有效提高药物疗效、抑制肿瘤生长。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种具有式Ⅰ结构的四碘甲腺原氨酸-N-羧基内酸酐；

式Ⅰ。

上述四碘甲腺原氨酸-N-羧基内酸酐的制备方法如下：

以四碘甲腺原氨酸、三光气为反应物，在有机溶剂比如无水四氢呋喃中反应，制备得到所述的四碘甲腺原氨酸-N-羧基内酸酐；所述四碘甲腺原氨酸为L型、D型或者DL型。

上述技术方案中，具体反应过程如下：

将原料四碘甲腺原氨酸和三光气依次加入到无水四氢呋喃中，并混合均匀。然后，在30~60℃条件下反应1～2小时，再用石油醚沉淀得到粗产品。将粗产品溶于乙酸乙酯，然后分别用0℃饱和NaHCO₃溶液和0℃冰水洗涤，有机层用无水MgSO₄干燥过夜，过滤，滤液旋蒸浓缩，用石油醚沉淀，得淡黄色油状产物，再用无水四氢呋喃和石油醚将沉淀洗涤三次，最终得到淡黄色固体，即为产物四碘甲腺原氨酸-N-羧基内酸酐（Thy-NCA）。

上述技术方案中，四碘甲腺原氨酸、三光气的摩尔比为2∶1～2，优选2∶1。

上述制备方法可表示如下：