[发明专利]一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法

权利要求书

1.一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)化合物II:2-氨基-3-苄氧基吡啶的制备：以2-氨基-3-羟基吡啶为起始原料，经苄基保护制备得化合物II:2-氨基-3-苄氧基吡啶；

(2)化合物III:9-(苄氧基)-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备：步骤(1)中的2-氨基-3-苄氧基吡啶与α-乙酰基-γ-丁内酯反应制备化合物III：9-(苄氧基)-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；

(3)化合物IV:9-(苄氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备：步骤(2)中的9-(苄氧基)-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和三氯氧磷反应，反应完毕使用氢氧化钠溶液调节pH至7-8，过滤，40～50℃的纯化水洗涤，干燥得到化合物IV；

(4)粗品化合物I：3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备：步骤(3)中的9-(苄氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在醇溶剂中，加入酸和钯炭催化剂，控制氢气压力，得到化合物I的粗品；所述氢气压力为10～25psi；

(5)化合物I的纯化：步骤(4)中的粗品化合物经过滤、浓缩、调pH值、萃取、浓缩、精制得到类白色粉末状的3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；所述精制过程为：向浓缩残余物中加入乙酸乙酯回流溶解，加入脱色剂脱色后，再加入一定量的石油醚搅拌、降温、析晶；

合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述的醇溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇和正丁醇中的一种或几种；

所述的酸为冰乙酸，浓盐酸，浓硫酸中的一种，酸的投料量为0.5～1.5ml/g；

所述钯炭催化剂为5％干钯炭催化剂，10％干钯炭催化剂，5％湿钯炭催化剂，10％湿钯炭催化剂中的一种；投料量以干钯炭计为8～20％。

3.根据权利要求1所述的一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述的醇溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种或几种；

所述的酸为冰乙酸或浓盐酸，酸的投料量为0.5～1.0ml/g；

所述的钯炭催化剂为5％干钯炭催化剂或者10％干钯炭催化剂；投料量以干钯炭计为12-15％；所述氢气压力为10～20psi。

4.根据权利要求1所述的一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述的醇溶剂为甲醇；

所述酸为浓盐酸，投料量为0.5ml/g；

所述钯炭催化剂为10％干钯炭催化剂，投料量以干钯炭计为15％；

所述氢气压力为12～16psi。

5.根据权利要求1所述的一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所述pH值为5.00～8.00。

6.根据权利要求1所述的一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所述pH值为5.00～7.00。

7.根据权利要求1所述的一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所述pH值为5.00～6.00。

8.根据权利要求1所述的一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤(5)所述精制过程中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:1～5；脱色剂为：硅藻土，高岭土，氧化铝、活性炭中的一种；脱色剂的投料量为10～30％。

9.根据权利要求8所述的一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法，其特征在于：所述乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:2～3；脱色剂为硅藻土或活性炭；脱色剂的投料量为10～20％。

10.根据权利要求8所述的一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法，其特征在于：所述乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:3；脱色剂为活性炭；脱色剂的投料量为20％。