[发明专利]一种聚乙二醇马来酰亚胺衍生物和阻聚剂的组合物

说明书

本发明公开了一种聚乙二醇马来酰亚胺衍生物和阻聚剂的组合物，特别是一种八臂聚乙二醇马来酰亚胺衍生物和酚类阻聚剂的组合物，所述的组合物中阻聚剂的成分和含量选择合理，可大大增强聚乙二醇马来酰亚胺衍生物的稳定性，有效避免其在储存和运输过程中发生聚合出现固化凝胶的不良现象，延长其产品适用期和储存期。

技术领域

本发明涉及高分子技术领域，具体涉及一种聚乙二醇马来酰亚胺衍生物和阻聚剂的组合物，特别是一种八臂聚乙二醇马来酰亚胺衍生物和酚类阻聚剂的组合物。

背景技术

聚乙二醇(PEG)是一种由乙二醇单体聚合而成、无毒、两亲性的大分子化合物，PEG修饰时20世纪70年代后期逐渐发展起来的一项技术，其可解决一些药物如多肽和蛋白类药物在临床应用过程中存在的诸多问题，一些PEG修饰产物在作为药物的应用中已取得了良好的效果。聚乙二醇末端的羟基是其化学反应的功能基团，但反应活性较差，常经过适当方式活化后形成聚乙二醇的衍生物用作修饰剂。活化后的端基如氨基、羧基、醛基、马来酰亚胺基等在聚乙二醇的应用中起着决定性作用，不同端基具有不同用途，这些活性基团的引入扩大了PEG的应用范围。聚乙二醇马来酰亚胺衍生物(PEG-MAL)是将马来酰亚胺基引入到PEG的端基，而马来酰亚胺和巯基的偶合是蛋白质和多肽偶联中的一个非常有用的反应，PEG-MAL则可被用作聚合物试剂来选择性诱捕含巯基的多肽，也可采用基因工程手段把巯基引入多肽、蛋白质分子的特点位点，利用PEG-MAL进行定点修饰，修饰选择性高，且可避免蛋白生物活性的丧失，降低免疫原性。近年来研究发现PEG-MAL在蛋白质及多肽与脂质体的连接技术中起关键作用，对脂质体的靶向性研究及扩大多肽类化合物在医药、生物技术等领域的应用有重要意义，因此PEG-MAL是一种应用价值非常高的聚乙二醇衍生物。聚乙二醇的马来酰亚胺衍生物中含有不饱和双键，反应活性较高，造成该衍生物产品稳定性较差，在光照条件下室温保存常常发生聚合形成类似凝胶的不溶物，造成该衍生物产品含量不高，保质期短，给其保存和运输带来很大的不便，进而限制了其应用。

发明内容

本申请的发明人经过大量的试验和研究发现，将聚乙二醇马来酰亚胺衍生物(特别是八臂聚乙二醇马来酰亚胺衍生物)和某些阻聚剂组合可增强其稳定性或降低其光敏性，延长产品适用期和储存期。

本发明一方面提供一种聚乙二醇马来酰亚胺衍生物和阻聚剂的组合物。

所述组合物中，所述阻聚剂与聚乙二醇马来酰亚胺衍生物的质量比例≥0.1μg：1g。

在本发明的一个实施例中，所述组合物中，所述阻聚剂与聚乙二醇马来酰亚胺衍生物的质量比例可为0.1μg-10mg：1g，如可为0.1-100μg：1g(如0.1μg：1g、1μg：1g、5μg：1g、10μg：1g、20μg：1g、30μg：1g、40μg：1g、50μg：1g、60μg：1g、70μg：1g、80μg：1g、90μg：1g或100μg：1g)、100μg-1mg：1g(如100μg：1g、200μg：1g、300μg：1g、400μg：1g、500μg：1g、600μg：1g、700μg：1g、800μg：1g、900μg：1g或1mg：1g)、1-10mg：1g(如1mg：1g、2mg：1g、3mg：1g、4mg：1g、5mg：1g、6mg：1g、7mg：1g、8mg：1g、9mg：1g或10mg：1g)；优选为1μg-1mg：1g。

所述的组合物中，所述的聚乙二醇马来酰亚胺衍生物中含有至少一个马来酰亚胺端基。

在本发明的一个实施例中，所述聚乙二醇马来酰亚胺衍生物具有如下结构：

PEG-X-MAL

(Ⅰ)

其中，PEG为聚乙二醇残基，