[发明专利]一种托匹司他合成方法

说明书

本发明属于医药化工领域，具体公开了托匹司他的合成方法。该方法以4‑氰基吡啶为起始原料，通过双氧水氧化制得中间体1，再与甲醇钠、氯化铵反应生成中间体2，中间体2与4‑氰基吡啶在溴化亚铜、碳酸钠作用下发生成环反应生成中间体3，中间体3与三甲基氰硅烷发生氰基化反应生成托匹司他。本发明方法中，采用了价格相对较低的4‑氰基吡啶为起始原料，第一步反应以甲醇为溶剂，制得中间体1，即4‑氰基吡啶氮氧化物，收率高，纯度高，整个路线操作简单，有利于工业化大量生产。。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种托匹司他的合成方法。

背景技术

痛风是一种嘌呤代谢紊乱所致的疾病，已被联合国列为21世纪20大顽症之一，是仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。其临床特点为高尿酸血症及由此引起的痛风性急、慢关节炎、痛风石沉积，严重者可致关节畸形、肾功能不全等重要脏器损害。在欧美等西方发达国家，男性平均有1％～2％的人受到痛风的影响，美国成年人高尿酸血症和痛风患病率分别达到21％和3.9％。在我国，高尿酸血症和痛风的患病率也呈现上升趋势，进入20世纪90年代后中国人群高尿酸血症患病率约是20世纪80年代的10～20倍。沿海城市及内陆一些城市调查发现成年人13.19％的人血液中尿酸升高，1.14％被确诊为痛风。男性血尿酸水平及高尿酸血症患病率均高于女性。

目前针对高尿酸症及高尿酸血症引起的痛风，分别按照痛风发作时的预感期、痛风发作期和痛风缓解期进行相应生活方式调整及合适的药物治疗。预感期时就要调整日常生活习惯并辅以秋水仙碱进行预防，发作期时以甾类和非甾类抗炎药等药物治疗为中心进行治疗，发作缓解后指导患者改变生活习惯、当改良不完全时在明确是尿酸排泄低下型还是尿酸产生亢进后，给予丙磺舒、苯溴香豆酮这样的具有尿酸排泄作用、苯磺唑酮这样的具有抑制尿酸再吸收作用、柠檬酸盐这样的改善酸性尿作用、黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇等抑制尿酸产生作用的诸如此类的药物进行治疗。如果发病前2-3h就服用好秋水仙碱，那么它就可以抑制嗜中性粒细胞等的趋药性和吞噬作用，从而可以预防90％的发病。但是这种药物也存在副作用大、使用时需要控制最低限度、判断好发病期进行服用等问题。

虽然以药物治疗为主，但是可用于尿酸产生亢进型的药物只有别嘌呤醇，而它的代谢产物别嘌呤二醇容易蓄积在体内形成结石。而且据报告这种药物会引起出疹、肾功能低下、肝炎等副作用。

托匹司他(Topiroxostat，CAS：577778-58-6)，商品名为TOPILORIC，化学名为：5-(2-氰基-4-吡啶基)一3-(4-吡啶基)一1，2，4-三唑，是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂，由日本富士药品株式会社和三和化学研究所共同研发，2012年6月向日本厚生劳动省提交上市申请，2013年6月28日获得批准。5-(2-氰基-4-吡啶基)一3-(4一吡啶基)一1，2，4一三唑的化学结构如下：

托匹司他已经公开报道的合成路线主要有以下几种：

日本富士药品株式会社在中国申请的专利CN1561340，最早公开了托匹司他的合成路线：该路线是先将异烟酸-氮氧化物与缩合剂1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2二氢喹啉在氩气保护下反应1小时，再加入甲醇反应，柱层析纯化得到异烟酸甲酯氮氧化物，再与三甲基氰硅烷反应，柱层析得到2-氰基异烟酸甲酯，与水合肼反应得到2-氰基异烟肼，再与4-氰基吡啶反应37h得到目标化合物托匹司他。该工艺路线反应时间长，产物纯化使用柱层析，难以工业化，且起始原料价格高昂，对工业化生产不利。

随后，日本富士药品株式会社在上述路线的基础上，又通过专利CN1826335公开报道了另外一条路线：

该路线步骤较多，特别是合成三氮唑类化合物后，利用苄基氯甲基醚进行保护，然后利用三甲基氰硅烷进行氰基化反应，再脱保护，碳酸氢钠中和对甲苯磺酸得到托匹司他。该工艺路线步骤较多，起始原料价格昂贵，亦不利于工业化生产。