[发明专利]一种取代的嘧啶酮衍生物的制备方法

说明书

本发明提供一种取代的嘧啶酮衍生物的制备方法，该方法以2‑氨基‑氰乙酸乙酯为原料，经酰化，环合，水解三步反应，最后得到2,5,6‑三氨基‑4‑嘧啶酮，该方法反应条件温和，成本较低，收率较高，适宜工业化大生产。

技术领域

本发明涉及一种取代的嘧啶酮衍生物的制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

嘧啶酮类衍生物是一类有着很广泛应用的医药中间体，如2,5,6-三氨基-4-嘧啶酮是合成沙丙喋呤的重要中间体，盐酸沙丙喋呤，是默克公司开发的用于治疗成人及4岁以上儿童四氢生物喋呤(BH4)缺乏症所导致的高苯丙氨酸血症，该药已在多个国家上市。四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症是一种常染色体遗传性疾病，主要会对人的神经系统造成损害，导致患儿出现智力低下、癫痫等症状。

2,5,6-三氨基-4-嘧啶酮的结构见式(Ⅰ)，

2,5,6-三氨基-4-嘧啶酮是合成沙丙喋呤的重要中间体，其结构见式(Ⅱ)，

近年来，该中间体受到越来越多的关注，国内外也有多种路线合成该化合物的报道：

比如，Waer,Mark Jozef Albert等(US 20040077859)公开了以2,6-二氨基-4-氯嘧啶为原料，制备Ⅱ的方法，三步总收率在30％左右，其主要路线如下：

Yoshida,Kokichi等(JP61009587)公开了以2,4-二氨基-6羟基-嘧啶为原料经2,4-二氨基-5肟-6-嘧啶酮，制备Ⅱ的方法，总收率为40％，其主要路线如下：

上述几条路线中，反应条件较为苛刻，且后处理困难，不适宜大规模生产的需要。

发明内容

本发明的目的是提供一种取代的嘧啶酮衍生物，即2,5,6-三氨基-4嘧啶酮的合成方法，该方法反应温和，收率高，适宜大规模工业化生产。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种取代的嘧啶酮衍生物，即2,5,6-三氨基-4嘧啶酮的制备方法，其以2-氨基-氰乙酸乙酯为原料，经酰化、环合和水解三步反应，最后得到目标产物，

在酰化反应中，2-氨基-氰乙酸乙酯与酰化剂进行反应，得到化合物4-2，其中优选R为乙基或芳基，其进一步优选为乙基或苯基。

本发明的酰化剂选自乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、乙酸、乙酸乙酯中的一种或几种。

酰化反应可在0～40℃下，尤其是常温下进行。

在环合反应中，化合物4-2与胍盐进行反应，得到化合物4-3。该反应可得到在5位有保护的氨基取代的2,4-二氨基6-嘧啶酮，本方法先在5位连上保护的氨基，再环合成嘧啶酮，使得反应的选择性较好，在酸性条件下水解脱保护得到目标化合物。

本发明中的胍盐可采用盐酸胍或硝酸胍，或胍的其它形式的盐中的一种或几种，优选胍的盐酸盐。

环合反应优选在碱性条件下进行，特别是在氢氧化钠存在下进行。

环合反应所用溶剂可选用甲醇、乙醇、四氢呋喃或水中的一种或几种，优选乙醇作为溶剂。

环合反应的反应温度为35～55℃。

在水解反应中，化合物4-3在酸性条件下水解，得到2,5,6-三氨基-4-嘧啶酮。

水解反应中酸性条件的酸可选自盐酸、硫酸或醋酸，优选盐酸。该反应温度为35～55℃。