[发明专利]硫醚酸结构的化合物在制备抗血小板聚集药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，具体而言，本发明涉及硫醚酸结构的化合物在制备用于治疗或预防由血小板聚集引起的心脑血管疾病的药物中的应用。

背景技术

随着我国人口老龄化程度日益加剧，由血栓性问题引起的心脑血管疾病不断上升，常表现为心肌梗死、中风、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞等，全球每年死于该类疾病的人数接近世界总死亡人数的四分之一，因此抗血栓类药物的开发成为全球各大制药公司竞相开发的热点，代表性的药品有阿司匹林和氯吡格雷，其中氯吡格雷在2015年在国内市场的销售金额达92亿元，此药品已经连续几年排在全国各种药品口服用药的第一名位置。但是以阿司匹林和氯吡格雷为代表的药品不良反应过多，以引起消化道出血和脑出血为主要不良反应，更不幸的是氯吡格雷抗血小板作用并不能使所有患者受益，部分患者对氯吡格雷的心血管的保护作用存在氯吡格雷抵抗，对于阿司匹林也同样有部分患者会产生阿司匹林抵抗。因此市场上需要更多全新结构的化学药品来改善现有品种的不足。

氯吡格雷和普拉格雷为一个前体药，需要在体内经过开环氧化后代谢成活性产物起药理作用，其有效活性基团为巯基丁烯酸结构，我们从活性的巯基着手分析发现，很多含有裸露巯基的分子量较小的小分子极性化合物，有一定的抗血小板聚集的药理作用，如乙酰半胱氨酸、硫普罗宁和卡托普利等，但这些小分子化合物并没有用于抗血小板聚集疾病的治疗，推测其原因可能是，其裸露的巯基和蛋白分子结合能力过强，不良反应过大，出血率过高，这些分子不单单是能抗血小板聚集有时还能够达到溶栓的药理作用，而这对于长期用药的患者是极其不利的，会引起出血率的风险大大增加，抗血小板聚集药物的开发方向是在保证药效的同时如何最大限度的降低出血率，而这些含有裸露巯基的小分子极性化合物显然是不适合长期用药的。我们在此基础之上，期望寻找含有硫醚结构的小分子极性化合物来尝试用于抗凝药物的开发，考虑到硫醚结构的化合物和蛋白的结合能力弱远远达不到巯基的活性的，推测可能的结果可能是没有抗凝的药理作用，我们检索了相关文献没有查到硫醚结构的小分子极性化合物用于抗血小板聚集的文献报道。我们也只是随意做个尝试，但是试验结果，远远超过我们的预料。发现多个含有硫醚酸结构的小分子极性化合物有很好的抗凝药理作用。

发明内容

司坦类化合物被广泛应用于呼吸疾病的治疗，特别是多痰的治疗，其分子结构中大多含有硫醚结构，并极少含有裸露的巯基，我们检索有关司坦类化合物和血小板的相关文献，发现只有一个厄多司坦（erdosteine）的化合物被报道和血小板相互作用的两篇文献，这两篇文献由同一作者Arica发表在同一期刊Human & Experimental Toxicology上的有关厄多司坦对血液系统功能的影响，但是他们的试验结果竟然是厄多司坦有提升血小板数量并促进止血的药理作用，这引起了我们的兴趣，他们的实验方法是将体重在180–200g的大鼠28只随机分成4组，空白组给于生理盐水，另外三组按高中低三个剂量分别给予厄多司坦3mg/kg/day、10mg/kg/day、30mg/kg/day，连续给药三天后，取血，测定血小板数量，结果是中剂量组血小板数量比空白组稍高，低剂量和高剂量组的血小板数量远高于中剂量组（P<0.05），并且低剂量组和高剂量组的血小板数量基本相同。也就是说厄多司坦到底是有促进止血作用还是有抗凝血的作用是模糊不清的。