[发明专利]一种盐酸头孢吡肟的合成方法

权利要求书

1.一种盐酸头孢吡肟的合成方法：其特征在于：该方法以GCLE为原料，通过如下四步反应合成盐酸头孢吡肟：

步骤1、低温条件下，在有机溶剂A中，用酸将GCLE中的4位保护基切掉；反应液浓缩；在得到的反应液中加入产物不溶的有机溶剂B析出产物DGCLE；所述有机溶剂A为：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丁酯、DMF或DMSO；所述酸为：甲酸、乙酸或三氟乙酸；所述有机溶剂B为：乙醚、异丙醚、石油醚、正己烷或环己烷；

步骤2、将步骤1的产物溶于有机溶剂C中，低温条件下与N-甲基吡咯烷反应；待反应完毕，于反应液中加入产物不溶的有机溶剂D析出产物3-NMP-DGCLE；所述有机溶剂C为：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丁酯、DMF或DMSO；所述有机溶剂D为：乙醚、异丙醚、石油醚、正己烷、环己烷或二氯甲烷；

步骤3、将步骤2得到的产物溶于水中，用固定化青霉素酰化酶将步骤2所得产物的7位保护基切掉；在过滤出固定化青霉素酰化酶后得到的滤液中加入活性碳脱色；在过滤活性碳后得到的滤液中加入酸以及有机溶剂E析出7-ACP产品；所述有机溶剂E为：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或丁酮；

步骤4、将步骤3得到的7-ACP溶于有机溶剂F中，在有机碱的作用下与AE-活性酯进行7位酰化反应；将反应液倒入水中，用有机溶剂G萃取得到的反应液；向得到的水相中加入酸析出晶体；再加入有机溶剂H帮助析出晶体，最终制得产物盐酸头孢吡肟；所述有机溶剂F为：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丁酯、DMF或DMSO；所述有机溶剂G为：乙醚、异丙醚、石油醚、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯或乙酸丁酯；所述有机溶剂H为：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或丁酮；

具体合成路线为：

2.如权利要求1所述的一种盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征在于：步骤1反应中所用酸与GCLE的摩尔比为6.5～7.5:1；反应温度为-30～-20℃，反应时间为18～20h。

3.如权利要求1所述的一种盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征在于：步骤2反应中所用的NMP与DGCLE的摩尔比为1.05～1.15:1；反应温度为-30～-20℃；反应时间为2～3h。

4.如权利要求1所述的一种盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征在于：步骤3中使用的酶为固定化青霉素酰化酶；酶的质量浓度为：4～6％；反应的温度为27～29℃；反应控制的pH为7.9～8.1；反应时间为2～3h；析出晶体所需pH为1.95～2.05；调节pH所用的酸为：质量浓度为5～15％的稀盐酸。

5.如权利要求1所述的一种盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征在于：步骤4反应中所用活性酯与7-ACP的摩尔比为1.1～1.2:1；所涉及的反应温度为27～29℃，反应时间为2～3h；调节pH所用的酸为：质量浓度为5～15％的稀盐酸；所调节到得pH为：1.15～1.35。