[发明专利]黄酮唑醇类化合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种由以下通式I表示的化合物,其中:R¹为氢、烷基或羟基；R²为氢、烷基或羟基；R³为氢、烷基或羟基；R⁴为氢、烷基、羟基或硝基；Im为唑类基团；或上述化合物药学上可接受的盐。此外,本发明还提供了上述黄酮唑醇类化合物的制备方法。体外蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)活性检测结果显示，本发明合成的黄酮唑醇类化合物对PTP1B均表现出一定的抑制作用，本发明为开发以蛋白酪氨酸磷酸酶1B为靶点的2型糖尿病药物提供了基本的理论依据。该类化合物的合成路线短，制备方法简单，原料易得，成本低，因此，该类化合物有望为2型糖尿病治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决临床治疗问题。

技术领域

本发明涉及有机化合物合成领域,具体地涉及一种黄酮唑醇类化合物，或此类化合物药学上可接受的盐,及其制备方法。

背景技术

唑类化合物作为一类重要的芳香氮杂环，其双氮原子及独特的五元芳香杂环结构使其易发挥多种非共价键相互作用，如氢键、与金属离子配位、疏水作用、π-π堆积及静电作用等，以这种特殊结构的咪唑环构筑的咪唑类衍生物具有宽广的应用潜力。尤其是咪唑类化合物作为抗细菌药物的研究与开发日益活跃，备受关注。硝基咪唑如甲硝唑、苄硝唑、奥硝唑、塞克硝唑是一类重要的取代咪唑。研究与开发新型的具有潜在抗微生物活性的硝基咪唑类衍生物发展迅速，展现出极大的开发价值。甲硝唑是有效的合成试剂对革兰阴性菌有较强的作用效果。目前，已有大量工作致力于以甲硝唑作为先导化合物的研发，期望获得药代动力学性质好、毒副作用低及生物活性高的药物。

黄酮类化合物(亦称类黄酮)一类重要的天然有机化合物，具有广谱的生理及药理活性，毒性低、生物活性强，是中药的重要成分。然而天然类黄酮，结构复杂，溶解度差，生理活性利用率不高，限制了其临床广泛应用，因此，科研工作者着力于对黄酮进行结构改造，一方面增强其溶解度，提高生物利用度；另一方面力求研发出活性更强、毒副作用更小的黄酮类新化合物。

蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是一种重要的胞内调节蛋白，通过催化胰岛素受体及胰岛素受体底物酪氨酸残基的去磷酸化对胰岛素信号转导起重要的负调控作用。研究表明，蛋白酪氨酸磷酸酶1B与2型糖尿病的发生、发展有密切的关系，深入研究蛋白酪氨酸磷酸酶1B及其抑制剂有望为治疗2型糖尿病提供一个新的靶点。

目前，已有大量工作致力于各种杂环修饰黄酮，但迄今为止还没有甲硝唑片段修饰的黄酮的工作报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明利用药物拼合原理将具有生物活性的甲硝唑中的咪唑醇片段与黄酮药物拼合，提供了一种结构新颖的黄酮咪唑醇类化合物及其制备方法，同时对其进行了初步的蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP1B)抑制活性测试。

本发明一方面提供了一种黄酮唑醇类化合物，其通式为：

其中:R¹为氢、烷基或羟基；R²为氢、烷基或羟基；R³为氢、烷基或羟基；R⁴为氢、烷基、羟基或硝基；Im为唑类基团；或上述化合物药学上可接受的盐。

进一步地，Im选自1位取代的1,2,4-三唑、2-甲基咪唑、4-硝基咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑、苯并咪唑、6-硝基苯并咪唑、2-甲基-5-硝基苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑、5,6-二甲基苯并咪唑或2-巯基苯并咪唑基团。

进一步地，所述盐是盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。

本发明另一方面提供了上述黄酮唑醇类化合物，包括如下步骤：1)将黄酮、碳酸钾、环氧氯丙烷于乙腈中充分搅拌反应，即得到中间体II；2)将唑类化合物、无机碱试剂和有机溶剂混合并充分反应后，加入中间体II，回流搅拌反应至结束，即得通式I表示的黄酮唑醇类化合物。