[发明专利]pH响应型无载体纳米药物制剂及制备方法、应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医用高分子材料技术领域，尤其涉及一种pH响应型无载体纳米药物制剂及制备方法、应用。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类健康的最主要疾病之一，故寻找一种有效的癌症治疗方法已成为目前亟待解决的问题。

传统的化疗方式虽然对癌症具有一定的治疗效果，但是仍有一部分病人在化疗后会出现复发、转移等现象。引起这一现象的主要原因，是由于肿瘤组织是由异质性的细胞群体组成，在这其中除了有能够快速增殖的肿瘤细胞外，还存在一些极少量且具有干细胞特性及起始肿瘤能力的肿瘤干细胞。肿瘤干细胞虽然数量极少，却在肿瘤的发生、发展及转移中起着关键作用。而且肿瘤干细胞除了能够快速增殖、加快肿瘤组织生长外，也能在一定情况下自发转变成肿瘤细胞，从而使肿瘤的治疗变得更加复杂与困难。因此，同时杀伤肿瘤细胞及肿瘤干细胞是提高肿瘤治疗效果的关键。

研究表明，使用两种作用机理不同的药物联合治疗肿瘤是一种有效手段。近年来，已经有研究在使用两种作用机理不同的药物联合治疗肿瘤方面进行了尝试。例如：通过阿霉素(DOX)和伊立替康(CPT-11)的联合使用，对前列腺癌及乳腺癌的肿瘤细胞和肿瘤干细胞产生明显抑制作用，其中在CPT-11中起作用的活性成分是7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)。但DOX及SN38的强疏水性及其在体内的非特异性分布，不仅严重影响这两种药物在体内生物利用率，增加药物对正常组织的毒副作用，而且无法控制药物能够同时到达肿瘤组织实现对癌症的有效治疗。因此，如何提高药物的生物利用率，降低其毒副作用，并将多种药物同时递送至肿瘤部位进行治疗是提高癌症治疗效果所需解决的重要问题。

随着纳米技术的发展，利用纳米载体负载药物进行肿瘤治疗不仅可以提高疏水性抗癌药物在生理条件下的溶解度及稳定性、延长药物作用时间，还可以凭借其较小的尺寸通过EPR效应(实体瘤的高通透性和滞留效应)高效地聚集在肿瘤部位，从而在提高药物治疗效率的同时降低药物的使用剂量、减轻药物的毒副作用。此外，纳米材料可以同时负载多种化疗药物，实现多种药物的协同治疗作用，从而进一步提高肿瘤的治疗效果。然而，尽管用纳米载体装载药物具有很多优势，但是纳米载体在癌症治疗中同样有很多的应用限制。具体的限制因素如下：

(1)大多数载体自身或其降解产物均具有一定的毒性，而生物相容性是纳米载体应用的必备前提。许多载体在体内的毒性研究尚不明确和充分，必须经过更为深入的研究，只有在确保纳米载体无毒副作用且可被机体正常代谢之后，才能进行临床应用。

(2)由于载体自身结构的限制，载体装载药物的载药量通常很低。如若达到机体所需的注射药物剂量，载体的质量也会随之增多。大量药物进入体内后，纳米载体容易被单核巨噬细胞和网状内皮系统所清除，从而累积和滞留在肝脏和脾脏中，造成身体的负担。

(3)载体的制作工艺大多比较复杂、成本较高，这是与癌症药物的大规模制备和推广的愿望相背离的。

因此，在不引入外来的、对机体有潜在威胁的材料的条件下，通过药物之间的相互作用自组装形成一种无载体负载的纳米药物制剂很有必要，对纳米药物制剂的研发和应用具有重大的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种无需载体负载的、仅通过自组装形成的纳米药物制剂及制备方法、应用，以解决现有纳米载体装载药物普遍存在的载药量低、具有一定毒性、载体制作工艺复杂成本高等问题。

第一个方面，本发明提供一种pH响应型无载体纳米药物制剂的制备方法，所述制备方法是通过前药聚乙二醇-阿霉素与疏水性药物进行自组装形成所述pH响应型无载体纳米药物制剂。

进一步地，所述制备方法包括以下步骤：

溶解：将所述前药聚乙二醇-阿霉素与所述疏水性药物溶于有机溶剂，形成混合有机溶液；

超声：将所述混合有机溶液加入到水中，超声，得到乳液；

透析：对所述乳液进行透析，得到所述pH响应型无载体纳米药物制剂。

进一步地，在所述制备方法中，所述疏水性药物选自紫杉醇、姜黄素或7-乙基-10-羟基喜树碱中的一种。

优选地，所述疏水性药物为7-乙基-10-羟基喜树碱。

可以理解的是，本发明中的7-乙基-10-羟基喜树碱可以通过商业购买获得，例如购自百灵威科技有限公司的7-乙基-10-羟基喜树碱。

进一步地，在所述溶解步骤中，所述前药聚乙二醇-阿霉素与所述7-乙基-10-羟基喜树碱的摩尔比为1～6：1，所述有机溶剂为DMSO溶剂。

其中，DMSO是二甲基亚砜有机溶剂。