[发明专利]一种利福平I晶型的制备方法

说明书

本发明涉及一种利福平I晶型的制备方法。在25～45℃，搅拌作用下，向有机溶剂中加入II晶型利福平粗品，形成悬浮液，搅拌4～15小时，进行溶剂介导转晶；将所得悬浮液分离，干燥，得到利福平I晶型产品。为了进一步提高收率，在将悬浮液分离之前，可以将悬浮液进行冷却，温度降低至5～15℃。本申请通过溶剂介导转晶方法制得利福平I晶型产品，平均粒度达到160μm左右，堆密度为0.57g/mL左右，粒度分布均匀，晶体晶型规整，易于过滤。产品流动性好，休止角37°左右，纯度高于99.0％，过程收率高于90.0％。本申请方法操作简单，耗时短，耗能低。

技术领域

本发明属于化学工程工业结晶技术领域，特别涉及一种利福平I晶型的制备方法。

背景技术

利福平(Rifampicin)的化学名称为3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]- 利福霉素。分子式为：C₄₃H₅₈N₄O₁₂，分子量：822.95，CAS号：13292-46-1，外观为鲜红色或暗红色结晶粉末，易溶于氯仿，微溶于水。结构式如下式所示：

利福平是一种重要的抗结核药物，对多种病原微生物均有抗菌活性。1966 年，意大利Leptit公司Maggi等人首次以半合成法成功研制利福平，1969年正式投入生产。1972年，我国试制成功，国内外生产方法雷同，均采用地中海诺卡氏菌发酵，经分离、纯化等步骤得到原料利福霉素SV，用来合成利福平。

利福平存在多晶现象。最常见的有I型、II型、SV型及无定型四种。不同的晶型是通过采用不同的溶剂或改变结晶条件得到，其中I晶型和II晶型为临床应用药物。I晶型利福平以正丁醇为溶剂，II晶型利福平以丙酮为溶剂，重结晶得到。I晶型的堆密度为0.4g/mL左右，II晶型的堆密度为0.5g/mL左右。相较于II晶型，I晶型在人体内的生物利用度略高于II晶型。I晶型利福平加热至260 ℃左右发生分解放热，II晶型加热至200℃左右发生分解。在隔绝空气的条件下， II晶型利福平加热至190℃左右会转变成I晶型，且该转变过程是吸热的，说明两者为互变晶型。目前市场上的利福平产品主要为I晶型和II晶型利福平。

专利CN 103755723 A提出将纯度≥90％的I晶型利福平粗品加入正丁醇或石油醚溶剂中，溶液浓度为利福平：溶剂＝0.16～0.30g/mL，加入溶剂体积的1～6％的水，升温至75～85℃溶解完全。采用蒸发/冷却结晶联用，最终将温度降至20～35 ℃，过滤、洗涤、干燥，得到利福平I晶型产品。该方法先加热溶解原料、再蒸发溶剂、降温冷却结晶，其缺点是结晶过程耗能较高。专利CN 1690059 A提出采用一锅烩的方法合成利福平。将利福霉素SV发酵滤液分离纯化后，氧化成利福霉素S的醋酸酯氧化液，经环合反应后，加入正丁醇或氯仿溶解，在30～60℃下，pH5.0～5.5范围内，水解缩合，降温析出晶体，过滤洗涤得到粗品利福平，在正丁醇中重结晶得到利福平I晶型产品。该方法未详述结晶条件，其缺点是反应在酸性条件下进行，会产生酸性废液，反应过程冗长繁琐。专利CN102079749 A提出将利福平粗品以正丁醇为溶剂在搅拌下溶解，溶解温度保持在74℃～80 ℃之间，溶液浓度在25％～30％之间，系统水分不得高于6％；溶解完全后15 min，有大量晶核产生，以3～5℃/h降温至55℃以下，降温速率改为5～8℃/h，降温至35℃以下，改用－10℃冰盐水快速降温到5℃以下。离心分离、真空干燥，得到堆密度≤0.3g/mL的利福平I晶型产品。该方法的缺点是先加热溶解原料，后降温结晶，能耗较高，并且所得产品粒度小，堆密度小。专利CN 1358724 A公开了一种制备堆密度≥0.7g/mL的I晶型利福平的方法：用利福霉素为原料合成利福平粗品，以正丁醇作为溶剂，溶液浓度为6～18％(0.048～0.15g/mL)，温度控制在72℃以上溶解完全，加粗晶量的2～10％(重量)的晶种，晶种的粒度小于等于150目，以小于6℃/h的降温速率降温到10℃以下，得到高堆密度(≥0.7 g/mL)的利福平I晶型产品。该方法的缺点是结晶操作时间长，约为15小时，获得的I晶型利福平产品流动性差，易聚结。