[发明专利]一种利福平II晶型的制备方法

说明书

本发明涉及一种利福平II晶型的制备方法。在25～45℃，搅拌作用下，向有机溶剂中加入I晶型利福平粗品，形成悬浮液，搅拌1～6小时，进行溶剂介导转晶；将所得悬浮液分离、干燥，得到利福平II晶型产品。为了进一步提高收率，在将悬浮液分离之前，可以将悬浮液进行冷却，温度降低至5～15℃。本申请通过溶剂介导转晶方法制得利福平II晶型，平均粒度达到130μm左右，堆密度大于0.65g/mL，粒度分布均匀，晶体晶型规整，易于过滤。产品流动性好，休止角为40.4°左右，纯度高于99.0％，过程收率高于90.0％。本申请方法操作简单，耗时短，耗能低。

技术领域

本发明属于化学工程工业结晶技术领域，特别涉及一种利福平II晶型的制备方法。

背景技术

利福平(Rifampicin)的化学名称为3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]- 利福霉素。分子式为：C₄₃H₅₈N₄O₁₂，分子量：822.95，CAS号：13292-46-1，外观为鲜红色或暗红色结晶粉末。结构式如下式所示：

利福平为一种利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有抗菌活性。利福平的作用机理是通过和RNA多聚酶的β亚单位牢固结合，来抑制细菌 RNA的合成，最终终止了细菌中DNA和蛋白质的合成。1966年，意大利Leptit 公司Maggi等人首次成功研制利福平；1972年，我国试制成功。这项发明对结核病的治疗意义重大。

利福平有多种晶型。采用的结晶溶剂不同或改变结晶条件，所得产品晶型即有变化，共有十余种晶型。最常见的有：I型、II型、SV型及无定型四种。其中I型和II型为药用晶型，I型在正丁醇溶剂中重结晶得到，II型在丙酮溶剂中重结晶得到。I晶型利福平的分解温度较II晶型的高，I晶型加热到260℃左右发生分解，II晶型加热至200℃左右分解。在隔绝空气的条件下，II晶型利福平加热至190℃左右会转变成I晶型，并且该转变过程是吸热的，说明两者为互变晶型。在35℃下，丙酮溶剂中，利福平II晶型的溶解度为0.0161g/mL(溶质/溶剂)，I晶型的溶解度为0.0183g/mL(溶质/溶剂)，II晶型的溶解度小于I晶型的溶解度；且II晶型利福平在人体内的生物利用度略低于I晶型，表明在常温下II 晶型是稳定晶型。与I晶型相比，II晶型在堆密度上具有一定的优势，II晶型的堆密度为0.5g/mL左右，I晶型的堆密度为0.4g/mL左右。

近年来，为了优化产品工艺，提高利福平的堆密度等物化性能，从而提高生物利用度，研究人员对II晶型利福平的结晶制备进行了大量的实验研究。专利 CN103772413A提出将I晶型或II晶型利福平原料溶于丙酮中，配比浓度为利福平：丙酮＝0.08～0.24g/mL，并加入丙酮体积1～6％的水，升温至50～57℃溶解，接着采用蒸发-冷却结晶联用，最终降至0-10℃，得到II晶型利福平产品。该方法先加热溶解原料、再降温冷却结晶，其缺点是耗能较高。专利CN102079749A 提出将利福平粗品用丙酮在搅拌下溶解，溶解温度保持在51℃～55℃之间，溶液浓度在18％～22％之间，系统水分不得高于4％；溶解完全后，用不锈钢圆筒进行降温，降温速度为2℃～3℃/h，至30℃左右改用－10℃冰盐水快速降温到5 ℃以下。清理不锈钢圆筒上附着的晶体，离心分离得湿品，经真空干燥得到堆密度≥0.8g/mL的II晶型利福平原料药产品。该方法的缺点是静态结晶、操作时间长，耗时17h以上，产品晶体晶型差，人工清理劳动强度大。美国专利US4174320 提出在20～80℃温度区间下，将利福霉素S与1,3,5一三叔丁基一六氢化,1,3,5一三嗦和仲甲醛反应，在此过程中用乙酸调节pH为5～7，反应20～60min，分离产物，蒸发、干燥得到粗品，然后将粗品溶于丙酮和乙酸乙酯中，结晶获得II 晶型利福平产品。该方法未详述结晶方式及操作条件，其缺点是结晶过程是在酸性条件下，会产生废酸溶液，且晶体产品粒度小。