[发明专利]抗S100A4抗体在抗CD137抗体介导抗肿瘤免疫损伤中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及免疫治疗领域，具体涉及到抗S100A4抗体在抗CD137抗体介导抗肿瘤免疫损伤中的应用。

背景技术

近年来癌症免疫治疗已经得到广泛关注和快速发展，它们不同于传统的放化疗和手术治疗，是以激发患者的免疫系统为目的，借助免疫系统来杀死肿瘤。然而免疫力的提升可能会造成不同程度的副作用，即，造成免疫损伤。这些免疫损伤有时候是严重甚至是致命的。例如体现在(1)皮疹和粘膜的刺激：对皮肤的毒性，出现皮疹和皮肤瘙痒；(2)腹泻和结肠炎；(3)肝毒性；(4)脑垂体、肾上腺和甲状腺的功能减退症。

共刺激分子CD137(又名4-1BB和TNFRSF9)是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的诱导型共刺激信号传导受体，可诱导表达于激活的T细胞和自然杀伤细胞的表面，也可表达于激活的树突状细胞、肿瘤内皮细胞表面。其中，内皮细胞表达的CD137可在胞内黏附分子ICAM-1和VCAM-1的帮助下，促进激活的T细胞浸润到肿瘤位点。共刺激分子CD137的配体CD137L(又名4-1BBL和TNFSF9)可诱导表达于多种激活的APC表面，例如，树突状细胞、B细胞和巨噬细胞。二者结合后不仅为T细胞(或NK细胞)激活提供共刺激信号，诱导T细胞增殖和产生干扰素-γ并增强其效应功能，还可通过NF-κB信号通路促进抗凋亡基因Bcl-XL和Bfl-1的表达，抑制激活诱导的细胞死亡。

激动性抗CD137抗体诱导各种动物模型中建立的肿瘤的消退，并防止黑素瘤模型中的肿瘤复发。CD137的信号结构域已融合到第二代CAR-T细胞的细胞质结构域，使其可以获得最佳的存活和减少耗尽。与其它共激受体如CD28和OX40不同，抗原刺激对CD137表达的调节使其可用于分离肿瘤反应性T细胞。CD137分子功能的多效性使其成为一个非常具有吸引力的肿瘤免疫治疗靶点。但是激动性CD137抗体可能通过诱导B细胞或辅助性T细胞凋亡，在广泛的小鼠模型中显示出抗自身免疫性疾病如狼疮，实验性自身免疫性脑脊髓炎和关节炎的抗炎特性。

S100A4蛋白是一种分布具有细胞和组织特异性的蛋白，其在小鼠的肝、脾、骨髓、平滑肌细胞及角化上皮等细胞中均有表达，在人类发现单核细胞、巨噬细胞、多形核粒细胞、角化细胞、郎罕氏细胞及汗腺细胞中有S100A4蛋白不同程度的表达,但在正常肺、肾脏、乳腺、甲状腺、胰腺及结肠的组织细胞中均没有表达。S100A4是S100钙结合蛋白家族的成员，其中，S100A4蛋白是以非共价结合二聚体存在于细胞内，而以共价结合二聚体分泌到细胞外，其在体内发挥多种生物学作用,参与细胞周期活动、细胞分化、肿瘤生长以及细胞外基质分泌活动等过程。在肿瘤发生的情况下，会有多个S100成员在肿瘤中表达异常,并与肿瘤的浸润和转移密切相关，其中S100A4就是其中一员,又称为p9Ka、calvasculin、CAPL等。肿瘤和基质细胞分泌的S100A4被认为是在癌细胞转移或影响血管生成中起关键作用。

公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

发明内容

由于目前仅仅有单独的抗CD137抗体以及抗S100A4抗体等单独的报道，但却没有对抗S100A4抗体是否能够减轻抗CD137抗体所引起的免疫损伤的报道，因此抗CD137抗体结合抗S100A4抗体可能成为有希望的癌症免疫治疗策略。

本发明的目的在于提供一种抗S100A4抗体在抗CD137抗体介导抗肿瘤免疫损伤中的应用，在应用抗CD137抗体治疗肿瘤的同时采用抗S100A4抗体治疗可以避免或大大减轻由抗CD137抗体带来的严重的肝脏毒性、肝脏胶原纤维沉积、肝纤维化、狼疮、自身免疫性脑脊髓炎和关节炎等症状。

为实现上述目的，本发明提供了一种抗S100A4抗体、致机体缺乏S100A4的物质以及能删除机体S100A4阳性巨噬细胞的物质中的至少一种在制备治疗受试者施用抗CD137抗体引起的免疫损伤的药物中的应用。

上述应用在另一种实施方式中，所述免疫损伤包括肝脏毒性、狼疮、自身免疫性脑脊髓炎和关节炎。

上述应用在另一种实施方式中，所述肝脏毒性包括肝脏胶原纤维沉积和肝纤维化。

上述应用在另一种实施方式中，所述抗S100A4抗体、致机体缺乏S100A4的物质以及能删除机体S100A4阳性巨噬细胞的物质不影响抗CD137抗体的抗肿瘤的作用。