[发明专利]一种腺苷二磷酸核糖类化合物及其制备方法和生物活性

说明书

本发明公开了一种腺苷二磷酸核糖化合物，其通式如(I)所示，其中各取代基定义详见说明书。此外，本发明还公开了上述化合物的制备方法和用途，本发明的腺苷二磷酸核糖(ADPR)结构类似物具有特异性TRPM2抑制活性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一类新型的腺苷二磷酸核糖类化合物及其制备方法和生物活性，本发明公开的化合物具有特异性的TRPM2抑制活性，对其他TRP通道无作用。

背景技术

瞬时受体电位通道(Transient receptor potential channels,TRP channels)超家族是一类非选择性阳离子通道(Nilius等,Genome Biol,2011,12:218)，其主要功能是作为细胞的感受器，感受包括伤害、味觉、温度、化学刺激等环境变化(Patapoutian等,NatRev Drug Discov,2009,8:55；Nilius等,Rev Physiol Biochem Pharmacol,2013,164:1；Talavera等,Trends Neurosci,2008,31:287；Eijkelkamp等,Annu Rev Neurosci,2013,36:519)。

TRPM2(Transient receptor potential melastatin 2)通道是TRP超家族的一员，主要通透Ca²⁺等阳离子，广泛表达于多种细胞并具有多种生理功能。作为细胞的活性氧物种(reactive oxygen species,ROS)感受器，TRPM2通道已经被证明与细胞凋亡、炎症反应、温度调节等一系列生理功能有重要联系(Hara等,Mol Cell,2002,9:163；Luste等,NEngl J Med,1998,338:436；Song等,Science,2016,353:1393；Voets等,Handb ExpPharmacol,2014,223:729)。

活性氧物种ROS在细胞凋亡、肿瘤及慢性疼痛等病生理过程中起着重要的作用。TRPM2最重要的生理功能之一是作为生物体的ROS感受器，通道被ROS激活后，通过介导胞外的Ca²⁺内流而参与下游的各种正常和疾病生理过程。最早在2002年，Hara等人报道TRPM2参与了ROS诱导的细胞死亡，他们发现对细胞给予H₂O₂刺激，会激活TRPM2而引起细胞外的钙离子和钠离子内流，形成细胞内阳离子过载，导致细胞的死亡(Hara等,Mol Cell,2002,9:163)。Kaneko等人也发现，H₂O₂导致的小鼠大脑皮层神经元损伤是由TRPM2介导的，他们发现用H₂O₂处理过的神经元细胞，会由于胞外Ca²⁺持续内流而最终导致神经细胞的死亡(Kaneko等,J Pharmacol Sci,2006,101:66)。TRPM2通道在胰岛β细胞里有丰富的表达，TRPM2通道通过调节胰岛β细胞的Ca²⁺内流，对胰岛素的分泌起着重要的作用(Jiang等,Expert OpinTher Targets,2010,14:973)。Tominaga课题组报道，人体的体温协同细胞内的cADPR可以引起TRPM2通道调控的Ca²⁺内流，Ca²⁺内流是胰岛β细胞及其他释放胰岛素细胞系释放胰岛素的必要条件之一(Togashi等,EMBO J,2006,25:1804)。TRPM2通道还能在ROS的作用下使细胞产生趋化因子，介导免疫细胞(如噬中性粒细胞)在炎症部位积累，进而修复感染或受伤的区域(Luste等,N Engl J Med,1998,338:436)。此外，体温调节也是TRPM2通道的重要功能，TRPM2温度感受域是非疼痛温觉(23℃～38℃)。人体的正常体温处于TRPM2温度感受的范围，TRPM2特有的温度感受域能帮助人体识别炎热的环境，从而避免长期处于高热环境导致身体机能损伤(Tan等,Nature,2016,536:460)。