[发明专利]一种氨基聚乙二醇丙酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种氨基聚乙二醇丙酸(NH₂‑PEG_n‑CH₂CH₂C00H，n＝1‑24)的制备方法，该制备方法以单分散小分子的双羟基聚乙二醇为原料，经过磺酰化，氨化，水解得到纯品。该方法操作简单，反应条件温和，纯化容易，能获得均一稳定的产物。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种氨基聚乙二醇丙酸的制备方法。

背景技术

聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步发生加成聚合而得到的一类分子量较低的水溶性聚醚。小分子量的低聚聚乙二醇为无色、无臭有吸湿性的粘稠液体，分子中既有醚链，又有羟基,故具有独特的溶解性能,能与水、醇混溶，微溶于醚。聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)近年来已广泛用于修饰生物大分子及小分子药物的结构。PEG修饰生物大分子或小分子药物后，能显著改善其水溶性和稳定性，减少肾脏滤过效应，从而延长药物在生物体内的循环时间。

单分散长链聚乙二醇聚合度一定，分子量一定，结构一定，在医药、材料和工程等领域具有很重要的应用前景。例如，在药物制剂领域，聚乙二醇化的药物、多肽以及蛋白质等可以对药物的稳定性，免疫原性及药代动力学性质产生显著的影响。

聚乙二醇含两个活性端基，用于化学修饰时容易引起不期望的交联，因而如何高效合成单分散的小分子PEG仍是当下一个难以攻克的难题。目前市面上的合成路线中普遍存在以下几个难点：

1)原料用量大，合成步骤多，产率低；

2)后处理困难，产品纯化难。

Wu，Xuan；Zong，Xi；Ji，Min等人公开了一种氨基-PEG₄-羧基的制备方法(Journalof Chemical Research，2016，vol.40，p.368-370)，该方法以四甘醇为原料，经过加成，对甲基苯基磺酰化，叠氮化，还原等7步骤得到产品。该方法步骤多，产率较低，并且用到了危险的化学品叠氮化钠，Raney Ni等，不利于生产。反应路线如下：

发明内容

本发明提供了一种氨基聚乙二醇羧基的制备方法，该制备方法优化了氨基聚乙二醇羧基的合成路线，该制备方法原料简单易得，步骤较短，纯化简单，无需柱层析分离纯化；不仅使得产品的提纯变得更为简单，还极大地提高了氨基聚乙二醇羧基的收率和纯度。

一种氨基聚乙二醇丙酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：1)将双羟基聚乙二醇和金属碱溶于有机溶剂中，滴入丙烯酸叔丁酯，反应得到羟基聚乙二醇丙酸叔丁酯；2)将羟基聚乙二醇丙酸叔丁酯和碱溶于有机溶剂中，滴加对甲苯磺酰氯，反应得到对甲苯磺酸酯聚乙二醇丙酸叔丁酯；3)将对甲苯磺酸酯聚乙二醇丙酸叔丁酯溶于有机溶剂中，加入氢氧化铵与催化剂，反应得到氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯；4)将氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯溶于有机溶剂中，加入酸反应得到氨基聚乙二醇丙酸,所述双羟基聚乙二醇的结构式为：其中n为1～24的整数。

进一步地，所述步骤1)中的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环中的一种。

进一步地，所述步骤1)中的金属碱为钠、钾、锂中的一种。

进一步地，所述步骤1)中的双羟基聚乙二醇、丙烯酸叔丁酯和金属碱的摩尔比为1：0.72～0.8：0.02～0.03。

进一步地，所述步骤2)中的碱为三乙胺、氢氧化钠、吡啶中的一种。

进一步地，所述步骤2)中的羟基聚乙二醇丙酸叔丁酯、对甲苯磺酰氯和碱的摩尔比为1：0.72～1.11：0.86～1.3。