[发明专利]手性四氢咔唑类衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了手性四氢咔唑类衍生物及其制备方法，属于有机合成技术领域，其具有结构式Ⅰ所示结构，其制备方法为将3‑硝基吲哚Ⅱ、Nazarov试剂Ⅲ和手性催化剂A溶解于反应溶剂中，‑10℃‑25℃下搅拌，反应48‑96 h后，反应完毕，加入乙酰氯和碱，待反应完毕后，分离纯化得到产物I；本发明首次公开了一类新的四氢咔唑类化合物，为临床新药筛选提供了更丰富的候选分子，而且本发明的制备方法具有新颖、简捷、操作简单、反应条件温和、收率高、立体选择性高等优点。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及手性四氢咔唑类衍生物及其制备方法。

背景技术

咔唑是构成许多天然产物及药物的核心骨架，这些天然分子及药物分子中的大多数被发现具有很好的生物活性，是开发新药的重要来源。其中，手性氢化咔唑骨架更是广泛存在于很多的天然生物碱以及具有药物活性的化合物中，如下所示，化合物(-)-Aspidospermine是19世纪末期从白坚木碱中分离得到的，具有抗菌，利尿，促进血管收缩和呼吸兴奋等活性；Vindoline与Minovincine具有抗癌活性。因此，发展行之有效的方法来合成含有此类结构的多环杂环化合物，不仅可以为该类化合物的合成提供新的思路与方法，同时也可以大大丰富这类化合物的种类，为新药筛选提供更多的候选分子。

目前，已报道的手性四氢咔唑多为1,2,3,4-四氢咔唑骨架，而对于手性1a,3,4,4a-四氢咔唑骨架分子的报道还比较少。基于四氢咔唑类化合物在医药等领域的广泛应用，因此开发新型手性咔唑类化合物具有很重要的意义。

发明内容

本发明的目的之一，就在于提供一类新的手性四氢咔唑类衍生物，以解决上述问题。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：手性四氢咔唑类衍生物，所述手性四氢咔唑类衍生物具有结构式Ⅰ所示结构：

其中，Ar为芳基，R¹为磺酰基、酰基或者烷氧酰基，R²为H、卤原子或者烷基，R³为烷基。

作为优选的技术方案，所述Ar选自苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、邻氯苯基、对氯苯基、间溴苯基、对溴苯基、对硝基苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、1-萘基中的一种；所述R¹选自对甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、乙酰基中的一种；所述R²选自氢或5-甲基；所述R³选自甲基或乙基或叔丁基。

本发明首次公开了一类新的手性四氢咔唑类化合物，该化合物具有三个连续的手性中心及易官能化基团，便于衍生合成其他手性多环化合物，可以为新药的研发及药物的筛选提供更多候选分子。

本发明的目的之二，在于提供一种上述的手性四氢咔唑类衍生物的制备方法，采用的技术方案为，将3-硝基吲哚Ⅱ、Nazarov试剂Ⅲ和手性催化剂A溶解于反应溶剂中，-10℃-25℃下搅拌，反应48-96h后，反应完毕，加入乙酰氯和碱，待反应完毕后，分离纯化得到产物Ⅰ。

上述反应式中，“Cat A”即“手性催化剂A”，本发明的手性催化剂A如上述反应式中的结构式，为手性硫脲催化剂；“solvent”即“反应溶剂”，“Base”即“碱”；

作为优选的技术方案，3-硝基吲哚Ⅱ与Nazarov试剂Ⅲ的摩尔比为1:1-1:4。

作为优选的技术方案，所述的反应溶剂选自甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、氯苯。

作为优选的技术方案，所述的反应溶剂为氯仿，采用氯仿作为反应溶剂的收率更高。