[发明专利]MIIP pS303阻断剂在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明涉及MIIP pS303阻断剂在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明研究发现了EGFR信号激活后PKCε磷酸化MIIP蛋白丝氨酸303位(S303)，该磷酸化的MIIP能够与NF‑kB信号通路中重要功能分子RelA结合，从而维持了EGFR信号激活后RelA的乙酰化水平，进而促进RelA介导的促转移分子的表达，最终促进了结肠癌细胞的转移。因此，可以针对此磷酸化位点(MIIP pS303)为靶点开发药物，用于治疗临床上EGFR/PKCε异常活化这类恶性肿瘤。此外，本发明还证实了结直肠癌转移和不良预后与MIIP S303磷酸化相关，因此可以使用检测MIIP S303磷酸化水平的试剂来进行结直肠癌的诊断或预后。

技术领域

本发明涉及分子生物学和医药技术领域，具体地说，涉及MIIP pS303阻断剂在制备抗肿瘤药物中的应用

背景技术

核因子κb(nuclear factor-Kb,NF-κB)属于Rel家族的重要核蛋白转录因子，其普遍存在于组织细胞中。在静息状态下，这些蛋白通常以同二聚体或异二聚体形式与抑制蛋白结合，存在于胞质中。NF-κB的激活主要有两条通路，由IκB激酶β(IκB Kinaseβ,IKKβ)介导的经典通路和由IKKα依赖的非经典通路。激活的NF-κB转移至细胞核，通过调控一系列促炎靶基因的表达，在调控细胞周期、凋亡和代谢等生理病理过程中发挥重要作用。大量研究表明，NF-κB与肿瘤的关系非常密切，可以通过调节各种靶基因，参与多种信号通路，促进肿瘤细胞血管生成、诱导细胞抗凋亡并促进细胞的增殖、侵袭、转移和放化疗抵抗，甚至诱导肿瘤细胞获得“干细胞”特性表型。其中NF-κB与结直肠癌的关系一直颇受重视，可能成为结直肠癌患者疗效监测和预后预测的一个生物标志物以及分子治疗的靶点。

细胞迁移抑制蛋白(migration and invasion inhibitory protein,MIIP)也被称为侵袭抑制蛋白45，最初在神经胶质瘤的研究中发现，过表达MIIP基因可以通过结合胰岛素样生长因子结合蛋白2抗体与组蛋白取乙酰化酶6，进而抑制神经胶质瘤细胞的侵袭与转移。也有研究发现，MIIP基因与乳腺癌侵袭及转移密切相关，并且该基因的表达情况可以影响非小细胞肺癌与食道癌的预后。

现有技术中，关于针对磷酸化位点MIIP Ps303为靶点开发药物，用于治疗EGFR/PKCε异常活化这类恶性肿瘤，目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，研究发现EGFR信号激活后PKCε磷酸化MIIP蛋白丝氨酸303位(S303)，磷酸化的MIIP能够与NF-kB信号通路中重要功能分子RelA结合，从而维持了EGFR信号激活后RelA的乙酰化水平，进而促进了RelA介导的促转移分子的表达，最终促进了结肠癌细胞的转移，并证实了结直肠癌转移和不良预后与MIIP S303磷酸化相关，基于此提供MIIP pS303阻断剂和检测MIIP S303磷酸化水平的试剂的新用途。

本发明的第一个目的是针对现有技术中的不足，提供MIIP pS303阻断剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

作为一种具体实施方式，所述的肿瘤为EGFR/PKCε异常活化的恶性肿瘤。

作为一种具体实施方式，所述肿瘤为结肠癌。

作为一种具体实施方式，所述药物抑制结肠癌细胞的转移。

本发明的第二个目的是针对现有技术中的不足，提供检测MIIP S303磷酸化水平的试剂在制备结肠癌诊断试剂或试剂盒中的应用。

本发明的第三个目的是针对现有技术中的不足，提供检测MIIP S303磷酸化水平的试剂在制备结肠癌预后试剂或试剂盒中的应用

作为一种具体实施方式，所述的预后具体为预测生存期。

作为一种具体实施方式，所述检测MIIP S303磷酸化水平的试剂为磷酸化MIIPS303特异性抗体。