[发明专利]淫羊藿素的合成方法

说明书

本发明提供了一种淫羊藿素的合成方法，该方法包括以山奈酚‑4‑氧甲醚为原料，制备得到淫羊藿素，本发明的优点在于在重排反应过程中采用含硅的催化剂，通过现有的化学合方法，获得的淫羊藿素的杂质少，纯度可以达到98％，收率能够超过30％。

技术领域

本发明涉及淫羊藿素的合成方法，属于化学合成领域。

背景技术

阿可拉定，又名淫羊藿素、淫羊藿苷元，是从中药淫羊藿中提取分离得到的主要活性成分淫羊藿苷经酶转化得到的新的有效单体，其结构式如下式(A)所示：

该化合物的制备方法公开于CN101302548B。该方法以淫羊藿苷为原料，以β-葡萄糖苷酶进行水解，水解产物离心得到的沉淀用丙酮溶解，离心过滤得到上清液。再将离心得到的上清液用水进行重结晶，得到淫羊藿素纯品。

在申请号为201010517793.6的中国专利中公开了一种采用柚苷酶从淫羊藿苷中获得淫羊藿素的方法，该方法将淫羊藿苷标准品溶于乙醇溶剂中，在40-70℃时加入了柚苷酶进行酶解，从而得到了淫羊藿素。

在申请号为200910184282.4的中国专利中公开了一种淫羊藿素的制备方法，该方法以淫羊藿为原料，通过甲醇提取，蜗牛酶水解等步骤得到淫羊藿素粗品。然而，以上淫羊藿素的制备方法都是酶解提取方法，生产成本高，不适合在生产中大规模地使用。

在申请号为200610165354.7的中国专利中公开了淫羊藿素的合成方法，该方法以下式(Ⅰ)化合物为起始原料制备得到淫羊藿素。下式(Ⅰ)化合物也称为山奈酚-4-氧甲醚，可以市售获得，也可按照该专利介绍的方法合成，该专利介绍的合成步骤如下：

在以上合成步骤中，首先起始原料苯甲醇：即化合物(2)，与多聚甲醛在通入盐酸气后，反应得到氯甲基苯甲醚：即化合物(3)，氯甲基苯甲醚与氰化亚铜在乙醚中回流得到氰甲基苯甲醚，即化合物(4)。氰甲基苯甲醚(4)与间苯三酚及路易斯酸在持续通入盐酸气的作用下，反应生成化合物(5)。化合物(5)的两个酚羟基经过叔丁基二甲基硅基选择性保护后与对甲氧基苯甲酸反应生成化合物(7)，然后经过关环和去硅基保护得到化合物(9)，化合物(9)在氢气作用下脱苄基保护生成式(Ⅰ)化合物，即山奈酚-4-氧甲醚。

得到山奈酚-4-氧甲醚，即化合物(Ⅰ)后，化合物(Ⅰ)与氯甲基甲醚进行醚化反应，再引入异戊烯基基团，接着通过微波进行克莱森重排反应，最后经过盐酸脱醚得到目标产物淫羊藿素，即式(A)化合物。反应路线如下所示：

然而在以上方法中在山奈酚-4-氧甲醚的合成中共经过了八步反应，操作较为繁琐；克莱森重排反应需要采用微波辅助加热来进行，生产成本高，不利于大规模工业化生产。

在2013年3月的《有机化学》中公开了题为“淫羊藿素的合成”文章，该文章中的合成路线与200610165354.7的合成路线相同。但是从化合物(12)到化合物(13)的重排过程中，使用三(6,6,7,7,8,8,8-七氟-2,2-二甲基-3,5-辛二酮)铕作催化剂，催化过程中的反应温度达到80℃，反应时间36小时，收率仅为42％。为了得到纯度较高的化合物12用于下一步反应，该文章将化合物(12)通过硅胶柱进行柱层析分离。虽然以上这种分离在实验室可行，但是在大规模工业化生产中，成本过高，不合适使用。

因此，需要研究适合大规模工业化合成淫羊藿素的方法。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种淫羊藿素的合成方法。该方法以山奈酚-4-氧甲醚为起始原料，经过四步反应来制备淫羊藿素。

本发明一方面提供了一种淫羊藿素的合成方法，该方法包括以下步骤：

A.以式I化合物为原料，进行3、7位酚羟基保护，得到式II化合物；