[发明专利]一种螯合剂、其合成方法与用途及含有该螯合剂的螯合物

权利要求书

1.一种螯合剂，其特征在于，该螯合剂的结构通式如下：

上述结构式中的n为≥0的整数，该螯合剂为以氨基三羧酸为三角架状分子骨架、含有3-羟基-4-吡啶酮配位基团的六齿螯合剂。

2.根据权利要求1所述的螯合剂，其特征在于，所述结构通式中2≤n≤5。

3.一种螯合物，其特征在于，该螯合物包括权利要求1所述的螯合剂和金属离子，所述金属离子为三价金属离子，螯合剂与金属离子的配位比为1:1。

4.根据权利要求3所述的螯合物，其特征在于，所述金属离子为Al或Fe。

5.根据权利要求3所述的螯合物，其特征在于，所述金属离子为Sc、Y、以及Y的同位素⁸⁶Y、⁹⁰Y中任意一种。

6.根据权利要求3所述的螯合物，其特征在于，所述金属离子为镧系元素、镧系元素的稳定同位素、相应的放射性同位素中任意一种。

7.根据权利要求6所述的螯合物，其特征在于，所述放射性同位素包括¹⁷⁷Lu、¹⁵³Sm、¹⁴⁹Tb。

8.根据权利要求3所述的螯合物，其特征在于，所述金属离子为锕系元素中任意一种；

所述金属离子还可以为In、Ga、以及这两种金属的放射性同位素¹¹¹In、⁶⁶Ga、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga中任意一种。

9.一种合成权利要求1所述螯合剂的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

(1)以含有三个羧酸基团的化合物A、化合物C为原料，采用活性酯法合成出所述螯合剂的前体化合物D，所述化合物A、C、D的结构通式如下，

化合物A：

化合物C：

化合物D：

(2)将步骤(1)得到的前体化合物D采用催化氢化反应，得到所述螯合剂；

所述步骤(1)中化合物A是以赖氨酸类化合物为原料，先和溴乙酸钠、氢氧化钠反应，再和盐酸反应合成制得；

所述步骤(1)中赖氨酸类化合物为N-ε-苄氧羰基-L-赖氨酸、N-ε-苄氧羰基-D-赖氨酸或N-ε-苄氧羰基-DL-赖氨酸中的任意一种；

合成化合物A的具体方法包括：

(1)配制溴乙酸钠溶液，将溴乙酸与浓度为2M的氢氧化钠溶液混合，搅拌溶解，冰浴冷却至0℃，得到溴乙酸钠溶液备用，赖氨酸类化合物与溴乙酸的摩尔比为1:1.5～4，溴乙酸与氢氧化钠溶液摩尔比为1:1；

(2)将赖氨酸类化合物溶解于浓度为2M氢氧化钠溶液中，冰浴下缓慢滴加至步骤(1)的溴乙酸钠溶液中，赖氨酸类化合物与氢氧化钠溶液的摩尔比为1:2.5～6，在0℃下反应2h，然后常温搅拌过夜；

(3)将步骤(2)得到的反应液在35℃～55℃下水浴反应2～5h，然后搅拌加入盐酸溶液，冷却、过滤后得到白色固体，盐酸溶液与溶解赖氨酸的氢氧化钠溶液摩尔数相等；

(4)步骤(3)得到的白色固体溶解于浓度为1M的氢氧化钠溶液中，然后搅拌加入等量的浓度为1M的盐酸溶液，冷却析出白色固体，经真空干燥24h，得到化合物A；

所述步骤(1)中化合物C是以甲基麦芽酚为原料，先合成带有苄基保护的3-羟基-4-吡啶酮配位基团的化合物B，化合物B再与二胺类化合物反应，最后与盐酸结合，得到盐酸盐形式的化合物C；

所述苄基的来源为氯化苄，二胺类化合物为1,2-乙二胺，1,3-丙二胺，1,4-丁二胺，1,5-戊二胺中任意一种；

所述化合物C合成方法包括：

(1)将甲基麦芽酚加入甲醇，搅拌，充分溶解；

(2)向步骤(1)得到的混合液中滴加浓度为7M的氢氧化钠溶液，然后滴加苄基化合物，升温，回流反应过夜，甲基麦芽酚与氢氧化钠溶液的摩尔比为1：0.8～1.5，甲基麦芽酚与苄基化合物的摩尔比为1：0.8～2.5；

(3)将步骤(2)得到的反应液经旋蒸除去溶剂，得到的油状物溶解于二氯甲烷中，用质量浓度为5％的NaOH溶液和蒸馏水洗涤，再经无水Na₂SO₄干燥有机相过夜，再经过滤、旋蒸，真空干燥24h，得到化合物B；

(4)将二胺类化合物溶于无水乙醇/水混合溶液中，充分溶解，再加入NaOH溶液，油浴加热至50℃备用，化合物B与二胺类化合物的摩尔比为1：0.8～2.5，无水乙醇、水混合溶液中无水乙醇与水的体积比1:1，化合物B与NaOH溶液的摩尔比为1：0.1～0.3；

(5)将化合物B溶于无水乙醇中，搅拌滴加入步骤(4)得到的溶液中，油浴60～85℃反应，反应时间为8～24h；

(6)将步骤(5)得到的反应液经旋蒸除去乙醇后，再加入蒸馏水溶解，用HCl调节溶液pH值至1，再用二氯甲烷洗涤，水相用NaOH溶液调节pH至7，经二氯甲烷洗涤后，用NaOH溶液调节pH至12，再用二氯甲烷萃取，保留有机相，经无水Na₂SO₄干燥、过滤，旋蒸，得到棕黄色油状物，溶解于饱和HCl-甲醇溶液，并调节溶解后的溶液pH至1，冷却结晶；

(7)将步骤(6)得到的结晶物过滤，将得到的固体再用甲醇/乙腈进行重结晶，最后经过滤、真空干燥24h后，得到化合物C；

所述步骤(6)中饱和HCl-甲醇溶液的制备方法为：向41.1g干燥氯化钠中，滴加18.7ml浓H₂SO₄，油浴微热，产生白烟时有HCl气体生成，经浓H₂SO₄干燥，通入50ml 0℃无水甲醇中，称重，吸收HCl 25g，尾气用水吸收；

所述步骤(1)中以化合物A、化合物C为原料，在无水有机溶剂、有机碱、氮气保护条件下进行合成反应，得到前体化合物D；

采用的活性酯为二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSU)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)中任意一种；

有机溶剂为DMF，有机碱为N-甲基吗啡啉NMM；

合成前体化合物D的方法包括，(1)化合物A的活化：将化合物A加入无水有机溶剂，搅拌溶解，N₂保护下加入活性酯和有机碱，化合物A与活性酯的摩尔比为1：0.5～6.5，化合物A与有机碱的摩尔比为1：2.5～12，在N₂保护条件下，搅拌45min形成黄色透明的活性酯溶液；

(2)化合物C的中和：将化合物C加入无水DMF，然后加入N-甲基吗啉，搅拌40min，化合物C与有机碱的摩尔比为1：1.5～4；

(3)将步骤(1)得到的溶液滴加入步骤(2)的化合物C溶液中，化合物A与化合物C的摩尔比为1：2.5～6.5，在-20℃～95℃搅拌反应18h；

(4)将步骤(3)得到的反应液经旋蒸除去溶剂，再向其中加入二氯甲烷溶解，用质量浓度为5％的NaOH溶液和饱和食盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥有机相过夜；

(5)将步骤(4)干燥后的粗产物经过滤，旋蒸，得到粗产物固体，再经柱色谱进行分离提纯。分离提纯采用200～300目硅胶，体积比4.5-7:1:0.05为DCM/MeOH/TEA作为淋洗剂，纯化后所得化合物进行旋蒸，真空干燥24h，得到前体化合物D；

所述催化氢化反应在有机溶剂、氢气、常温常压条件下进行；

所述催化剂为钯碳，钯碳中钯的质量百分比为1％～10％；

所述有机溶剂为醇类化合物；

所述醇类化合物为甲醇。

10.一种权利要求1所述螯合剂的用途，其特征在于，将该螯合剂作为放射性显像药物的应用；

将该螯合剂作为放射性治疗药物的应用；

将该螯合剂作为磁共振显像药物的应用；

将该螯合剂用于提取、分离三价金属离子；

所述三价金属为Al、Fe、Sc、Y、以及Y的同位素⁸⁶Y、⁹⁰Y、镧系元素的稳定同位素、相应的放射性同位素、锕系元素、In、Ga、以及这两种金属的放射性同位素¹¹¹In、⁶⁶Ga、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga中任意一种；

所述放射性同位素包括¹⁷⁷Lu、¹⁵³Sm、¹⁴⁹Tb。