[发明专利]一种侧链及其合成方法，及采用该侧链合成硫酸羟基氯喹的方法

说明书

本发明公开了一种侧链及其合成方法，及采用该侧链合成硫酸羟基氯喹的方法，侧链的合成步骤包括：(1)N‑乙基乙醇胺和5‑氯‑2‑戊酮缩合得到缩合产物；(2)缩合产物和乙酰试剂酯化得到酯化产物；(3)酯化产物还原得到还原产物；(4)还原产物和卤代试剂反应得到侧链。硫酸羟基氯喹的合成步骤包括：(A)4‑氨基‑7‑氯喹啉和对甲苯磺酰氯反应得到4‑Tos氨基‑7‑氯喹啉；(B)侧链和4‑Tos氨基‑7‑氯喹啉反应得到羟喹碱基；(C)羟喹碱基和硫酸反应得到硫酸羟基氯喹。本发明提供了一种新的侧链，其合成为无氨化工艺、无催化氢化工艺，安全环保，并可低温缩合制得硫酸羟基氯喹，显著提升产品质量，简化生产流程。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种侧链及其合成方法，及采用该侧链合成硫酸羟基氯喹的方法。

背景技术

硫酸羟基氯喹，化学名2-4-(7-氯-4-喹啉基)氨基戊基乙氨基-乙醇硫酸盐，英文名：Hydroxychloroquine Sulfate，化学结构式如下：

羟氯喹(Hydroxychloroquine，HCQ)是由4-氨基喹啉化合物构成的抗疟药，硫酸羟氯喹于1946年由Surrey和Hammer合成。临床上用于治疗盘状红斑狼疮及系统性红斑狼疮，目前也已广泛应用于风湿相关性疾病。

盘状红斑狼疮(DLE)是比较常见的皮肤粘膜性结缔组织疾病，25％-35％有口腔损害，可单发于口腔而不合并皮肤损害，多无明显全身症状。其病因及发病机理目前尚不清楚，治疗上也比较困难，易复发及癌变。传统应用磷酸氯喹(CQ)治疗DLE有效，但副作用较大。HCQ具有抗炎、抗阻胺与免疫抑制作用，使淋巴细胞转化率下降，抑制血管渗透性，稳定溶酶体膜，所以用HCQ治疗DLE有针对性。到目前为止，HCQ被认为比CQ安全。大量临床及文献报道证实，采用硫酸羟氯喹(HCQ)治疗DLE获得了满意的效果。

系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)是一种多系统受累体内富含多种抗体的疾病，病因不清，治疗棘手。而抗疟药用于治疗SLE始于1950年，Dobois发现75％-80％的SLE患者用抗疟药治疗后，皮疹、发热、关节症状改善，尤其是皮肤损害。其后研究发现，抗疟药可以使SLE患者减少或停止使用皮质激素，并具有抗过敏作用。加拿大羟氯喹研究小组双盲对照研究表明，HCQ能稳定SLE患者的病情，明显减少复发。Wallace等发现，HCQ治疗可降低皮质激素依赖患者的血脂水平，可明显减少血栓形成的发生。鉴于HCQ能为SLE带来有益的作用，多数学者主张HCQ用于轻到中度的SLE患者，联合激素、免疫抑制剂用于重症SLE的辅助治疗。

应用抗疟药治疗SLE时，国外90％选择羟氯喹，而国内可能受认识和药物来源等因素的影响，大多数选择氯喹。其实从安全角度来说，如患者病情允许、不需要仅靠抗疟药物在短时间内发挥疗效时，应尽量选择羟氯喹。

随着科学家进一步研究发现，羟氯喹在风湿性疾病中可发挥多种免疫调节作用，首选羟氯喹具有显著的抗炎效应，它能稳定溶酶体、抑制酶的活性，进而抑制炎症介质的激活，同时可抑制炎症细胞如中性粒细胞的趋化和浸润，并显著减少促炎细胞因子如TNF-ɑ、IL-1和IL-6的产生；其次羟氯喹可通过抑制成纤维细胞的生长和结缔组织的沉积进而抑制关节炎患者滑膜的增生；再次羟氯喹可抑制抗原抗体的相互作用及免疫复合物的合成，促使类风湿因子滴度降低；羟氯喹还可通过影响紫外线吸收并阻挡紫外线对皮肤的伤害。以上种种皆为羟氯喹在临床治疗风湿性疾病提供大量依据。此外许多中心大规模临床研究也证实羟氯喹在风湿病的治疗中发挥显著的治疗效果。

目前，硫酸羟基氯喹的合成上一般采取如下合成路线：

该路线的核心是，5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺(以下简称羟基氯喹侧链)与4,7-二氯喹啉在高温100～140℃反应制备得到羟基氯喹碱基，再与硫酸成盐。US2546658公开了一种硫酸羟基氯喹合成方法，反应过程如下：