[发明专利]VEGF/DLL4结合剂及其应用

权利要求书

1.一种双特异性抗体在制造用于癌症治疗的药物中的应用，其中，所述癌选自由结直肠癌、结肠癌和卵巢癌组成的组，并且所述双特异性抗体包含：

a)特异性结合人血管内皮生长因子(VEGF)的第一抗原结合位点；和

b)特异性结合人δ样4配体(DLL4)的第二抗原结合位点，

其中，所述第一抗原结合位点包含：NYWMH(SEQ ID NO:17)的重链CDR1、DINPSNGRTSYKEKFKR(SEQ ID NO:18)的重链CDR2和HYDDKYYPLMDY(SEQ ID NO:19)的重链CDR3；

其中，所述第二抗原结合位点包含：TAYYIH(SEQ ID NO:13)或AYYIH(SEQ ID NO:79)的重链CDR1、YIANYNRATNYNQKFKG(SEQ ID NO:14)、YISSYNGATNYNQKFKG(SEQ ID NO:15)、YIAGYKDATNYNQKFKG(SEQ ID NO:59)或YISNYNRATNYNQKFKG(SEQ ID NO:65)的重链CDR2和RDYDYDVGMDY(SEQ ID NO:16)的重链CDR3；并且

其中，所述第一抗原结合位点和第二抗原结合位点均包含：RASESVDNYGISFMK(SEQ IDNO:20)的轻链CDR1、AASNQGS(SEQ ID NO:21)的轻链CDR2和QQSKEVPWTFGG(SEQ ID NO:22)的轻链CDR3。

2.如权利要求1所述的应用，其中，所述癌症是卵巢癌，所述癌症治疗包括施用所述抗体和至少一种额外的治疗剂，并且所述至少一种额外的治疗剂包括紫杉醇、多西他赛、或白蛋白结合紫杉醇。

3.如权利要求1所述的应用，其中，所述癌症是结直肠癌或结肠癌，所述癌症治疗包括施用所述抗体和至少一种额外的治疗剂，并且所述至少一种额外的治疗剂包括叶酸补充剂、5-氟尿嘧啶、拓扑异构酶抑制剂或其组合。

4.如权利要求3所述的应用，其中，所述叶酸补充剂包括亚叶酸。

5.如权利要求3所述的应用，其中，所述拓扑异构酶抑制剂包括伊立替康。

6.如权利要求3所述的应用，其中，所述至少一种额外的治疗剂包括亚叶酸、5-氟尿嘧啶和伊立替康。

7.如权利要求1至6中任一项所述的应用，其中，所述双特异性抗体包括：

(a)SEQ ID NO:11的第一重链可变区；

(b)SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:64的第二重链可变区；和

(c)SEQ ID NO:12的第一轻链可变区和第二轻链可变区。

8.如权利要求1至6中任一项所述的应用，其中，所述双特异性抗体包含第一CH3结构域和第二CH3结构域，所述第一CH3结构域和第二CH3结构域各自经修饰以促进异源多聚体的形成。

9.如权利要求8所述的应用，其中，所述第一CH3结构域和第二CH3结构域基于静电效应进行修饰。

10.如权利要求1至6中任一项所述的应用，其中，所述双特异性抗体是单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、IgG1抗体或IgG2抗体。

11.如权利要求1至6中任一项所述的应用，其中，所述双特异性抗体包含第一人IgG2恒定区和第二人IgG2恒定区，所述第一人IgG2恒定区在对应于SEQ ID NO:42的249位和288位的位点具有氨基酸取代，其中所述氨基酸替换为谷氨酸或天冬氨酸；所述第二人IgG2恒定区在对应于SEQ ID NO:42的236位和278位具有氨基酸取代，其中所述氨基酸替换为赖氨酸。