[发明专利]具有抗菌活性的利奈唑胺碱阳离子两亲性化合物及其制备方法

说明书

本发明属于药物化学领域，公开了具有抗菌活性的利奈唑胺碱阳离子两亲性化合物及其合成方法。本发明通过两步或三步反应，简单、快速得到三种类型的目标产物，主要结构如下所示。体外抗菌活性实验证明，该系列部分化合物对敏感菌株如金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、大肠埃希菌和肠道沙门氏菌均表现出良好的抑菌效果，部分化合物对包括甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）、万古霉素耐药的肠球菌（VRE）和产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（CRE）在内的“超级细菌”也表现出优异的抗菌活性。体外红细胞毒性实验也显示该系列化合物具有较小的红细胞毒性，因此，该系列化合物有望作为新的抗菌候选药物。。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，公开了具有抗菌活性的利奈唑胺碱阳离子两亲性化合物及其制备方法。

背景技术

自2000年上市以来，利奈唑胺已在美国用于治疗革兰阳性球菌感染(AntimicrobAgents Chemother,2010,54,742)，其中包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)。但是已经有VRE和MRSA等耐药菌对利奈唑胺产生耐药性的报道(TheLancet,2001,358,207)，且MRSA是全世界最常见的耐药细菌(The Lancet,2006,368,874)。

因此，设计和合成新型抗菌药物是今后药物研究工作者的主要目标之一。目前已经有大量研究工作致力于合成噁唑烷酮类似物(Antimicrobial agents andchemotherapy,2001.45(4):p.1151-1161)、保留活性基团吗啉和酰胺而改造其它基团(Biomacromolecules,2016.17(9):p.3094-102)或者用新的双杂环骨架替代利奈唑胺的吗啉部分，但结果表明这些改造后的化合物抗菌活性都没有显著提高(Current Science2005.89(3):p.531-534)。

根据以上菌株对利奈唑胺产生耐药性的实例和现有技术对利奈唑胺的结构改造，本发明人在了解其作用机理的基础上，确定规范了噁唑烷酮(利奈唑胺)的晶体结构与核糖体50S亚基的结合(J Med Chem,2008(51):p.3353–3356)。主要关注抗菌药物开发的替代新策略(Antimicrob Agents Chemother,2009.53(1):p.333-4；Adv Med,2016.2016:p.8762691)，即在氨基上引入活性基团合成更有价值的抗菌药物。通过合成三个系列利奈唑胺碱阳离子衍生物，并评价其抗菌活性，希望得到具有较好抗菌活性的化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一系列抗菌谱广、毒性小的新型利奈唑胺碱阳离子两亲性化合物，有利于新抗菌药物研发。另一目的在于提供其制备方法。

为实现本发明目的，技术方案如下：

所述具有抗菌活性的利奈唑胺碱阳离子两亲性化合物，结构式如下：

优选化合物:2a-2f；6a-6e；6f-6j。

合成本发明利奈唑胺碱阳离子两亲性抗菌化合物(2a-2f，6a-6j)路线如下：

具体通过如下步骤实现：

(1)合成利奈唑胺碱氨基氯乙酰化的中间物(1a)

化合物(1a)的合成：向含利奈唑胺碱和无水碳酸钾混合物的烧瓶中加入丙酮，用注射器加入氯乙酰氯，然后在室温下搅拌反应；反应结束后冰水淬灭反应，析出沉淀，抽滤，冰水洗涤，滤饼放入真空干燥箱干燥即得目标产物；

(2)合成利奈唑胺碱季铵阳离子化合物(2a-2f)