[发明专利]3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类衍生物及其药物用途

说明书

本发明提供了3β‑羟基‑麦角甾‑5‑烯甾类化合物的结构，以及该化合物和其药学上可接受的化学保护形式或者前药在制备具有预防或治疗LXRβ相关代谢症药物中的应用，所述的LXRβ相关代谢综合症为高血脂、动脉粥样硬化或高血压。通过动物体内降酯活性评价发现，该类化合物降脂效果明显，具有进一步开发成新型降脂药物的潜力。

技术领域

本发明属于药学领域，具体的，涉及一类3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类衍生物及其在制备用于预防或治疗代谢综合症药物中的新用途。

背景技术

代谢综合症多由人体新陈代谢不正常引起，临床症状表现为高血压、高血糖、高血脂、动脉粥样硬化以及肥胖等。代谢综合症的病理基础为糖、脂肪和蛋白质代谢失常，虽然不会直接危及生命，但却可以诱发其它严重威胁生命安全的疾病。根据作用靶点的不同，临床上用于治疗代谢综合症疾病的药物也分为很多种类，例如用于降压的ACE抑制剂培哚普利，用于降脂的贝特类药物利贝特及他汀类药物辛伐他汀，用于减肥的胃肠道脂肪酶抑制剂奥利司他等。随着现代生活节奏的不断加快，代谢综合症疾病的发病几率呈现逐年递增的趋势。

高脂血症(hyperlipidemia)是代谢综合症中危害性相当大的一类病症。高脂血症是指，由于脂肪代谢异常或脂肪转运异常而导致血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及总脂质等浓度超过正常标准。高血脂症的主要危害是导致动脉粥样硬化，进而导致众多的相关疾病。其中，最常见的一种致命性疾病就是冠心病；严重乳糜微粒血症可导致急性胰腺炎，是另一致命性疾病。此外，高血脂症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。高血脂症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、高尿酸血症。有些原发性和家族性高血脂症患者还可出现腱状、结节状、掌平面及眼眶周围黄色瘤、青年角膜弓等。因此，研制与开发具有全新作用靶点的新型降血脂药物不但具有重要的社会意义，也将产生巨大的经济效益。

肝脏是脂质代谢的主要器官，多种基因和蛋白参与脂质代谢的调节。肝X受体(liver X-activated receptor，LXR)是体内控制胆固醇的转运、吸收和分解的感受器，是细胞核受体超家族的成员之一，包括两种同源亚型LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2)。LXRα的表达具有组织特异性，它主要表达在肝脏、肠、肾和巨噬细胞，其中在肝脏表达最高，而LXRβ几乎在所有组织中都有表达，其中在脑表达最高。LXRs被内源性配体氧化甾醇或人工合成配体激活后，先与RXR形成异二聚体，再与其靶基因的LXR调控元件结合，通过转录调节调控胆固醇的代谢、储存、吸收和转运，从而维持甾醇和脂肪酸代谢平衡。此外，LXRs也参与糖代谢调节，活化的LXRs可通过抑制肝脏糖异生而改变II型糖尿病动物的血糖水平。因此， LXRs有望成为治疗动脉粥样硬化和II型糖尿病的新靶点(吴静等，“LXRs在脂质代谢中的作用”，生理科学进展，2004年，第35卷第1期，第69-72页)。

目前LXR激动剂有甾类激动剂和人工合成的非甾类激动剂。由于LXRα和LXRβ同源性较高，大多数LXR激动剂是LXRα/β双激动剂。它们在发挥降血脂等药效的同时，常造成甘油三酯升高和脂肪肝等副作用。这是由于LXRα是肝脏中调节脂肪合成的主要形式，被激活后能上调肝脏SREBP-lc基因表达导致。因此，选择性激活LXRβ亚型而不激活LXRα亚型，可以达到预期的促进胆固醇向体外排泄而不增加患上脂肪肝风险的目的。发明专利CN102861023公开了“一种马尾藻甾醇的用途”，该发明公开了结构如式I所示的马尾藻甾醇用于制备LXR激动剂的用途，尤其是24(S)-马尾藻甾醇作为肝X受体(liver X receptos，简称LXRs)β激动剂的用途。然而，该发明所述的24(S)-马尾藻甾醇对LXRβ的选择性不高，并且24(S)-马尾藻甾醇需要从马尾藻属植物中提取，难以大量获得；此外，24(S)-马尾藻甾醇化学合成制备的难度很大，至今尚未见报道，从而极大的限制了其作为药物开发的用途。