[发明专利]一种一水盐酸头孢替安化合物及其药物组合物

说明书

本发明公开了一种一水盐酸头孢替安化合物及其制备方法。每摩尔盐酸头孢替安含1摩尔水，其X射线衍射图谱衍射角2θ在15.02±0.2°，30.12±0.2°，31.68±0.2°，35.21±0.2°，37.99±0.2°处有特征峰。以7氨基头孢烷酸(7ACA)为起始原料，先在C‑3位与1‑(2‑二甲基氨基乙基)‑5‑巯基四唑在有机溶剂碳酸二甲酯、三氟化硼等催化作用下缩合制得中间体；再在7位用氨噻唑乙酸盐酸盐与二氯甲烷和浓盐酸气体制得酰氯，在进一步合成制得一水头孢替安盐酸盐化合物。该操作简单环保，反应物易得，反应条件较温和，收率高。本发明的一水盐酸头孢替安化合物引湿性低，杂质含量低，流动性好，热力学稳定性好，具有更广泛地应用前景。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，特别是涉及一种一水盐酸头孢替安化合物及其药物组合物。

背景技术

盐酸头孢替安，即头孢替安二盐酸盐，化学名为(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐，分子式：C₁₈H₂₃N₉O₄S₃·2HCl，分子量：598.56，为临床上应用较广泛的头孢菌素。其结构式为：

头孢替安盐酸盐是由日本武田公司研发于1981年首次在日本上市的第二代半合成头孢菌素。对革兰阳性菌的作用与头孢唑林接近，对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。用于治疗敏感菌所致的感染，如肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染以及手术和外伤所致的感染和败血症等。

头孢替安盐酸盐的合成路线均以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，通过酸碱催化，其3位侧链乙酰氧基与1-(2-二甲氨基乙基)-1,2,3,4-四氮唑-5-硫醇(DMMT)的巯基反应硫醚化合成7-ACMT。中间体7-ACMT与2-氨基-4-噻唑乙酸(ATA)对接制得盐酸头孢替安。

申请号为200910015122.7的中国专利申请公开了一种头孢替安或其盐的纯化方法，通过对其进行酸碱调节，并进行温度控制，可以使其含有的高分子聚合物杂质从中析出，达到了纯化的目的，解决了现有技术中长期以来存在的纯度偏低、杂质含量高、产品色级高等问题。

中国专利CN101045700A中公开了一种盐酸头孢替安制备方法，将ATA加入溶剂后通入干燥氯化氢气体，然后加入氯化剂，得到ATA·HCl结晶；将7-ACMT加碱溶于含水溶剂中，加入ATA·HCl酰化反应，再加入盐酸，制得头孢替安盐酸盐。该方法中用到氯化氢气体，反应较难控制，不易操作，而且收率较低。

目前，盐酸头孢替安国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装，国内也有厂家生产本品，但收率和产品纯度都较低。

本发明工艺路线简单、环保，反应条件温和，制得的产品颜色和流动性较好，纯度高，原料价格较低，对于控制盐酸头孢替安生产成本十分有利，适合工业化生产。

发明内容

本发明公开了盐酸头孢替安的一种新的溶剂化物，更具体地为一水盐酸头孢替安化合物或盐酸头孢替安一水合物，即每摩尔盐酸头孢替安化合物含1摩尔水，分子式：C₁₈H₂₃N₉O₄S₃·2HCl·H₂O，分子量：616.56，结构式如(I)所示：