[发明专利]一种可调节药物释放的脂质体组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及制药领域，公开了一种可调节药物释放的脂质体组合物及其制备方法。该脂质体组合物包括：脂质体；包含封装在所述脂质体内水相的介质；化合物；所述介质包括：至少一种聚氨基酸或其盐；至少一种治疗剂；所述化合物为可使脂质体内外产生离子梯度且可使治疗剂包封在脂质体内水相的化合物。本发明将聚氨基酸或其盐引入脂质体内水相，可调节脂质体中药物的释放情况，并且这种调节作用有一定的剂量依赖性。该脂质体组合物的制备方法主要涉及可构成脂质体内外离子梯度的主动载药法，聚氨基酸或其盐可直接作为内水相引入，该方法制备工艺简单，操作方便，控制参数较少，有利于降低生产成本，并能有效地调节脂质体中药物的释放。

技术领域

本发明涉及制药领域，尤其涉及一种可调节药物释放的脂质体组合物及其制备方法。

背景技术

不依靠药物递送系统(drug delivery system，DDS)的药物治疗通常受限于活性成分广泛的生物分布和对病变细胞较低的特异性，这种体内行为不仅会造成药物在病灶部位达不到有效浓度，还有可能引起严重的副作用。

脂质体作为一种药物载体被广泛使用，它不仅可以改善药物体内分布，隐形修饰后，还具有一定的长循环和缓释作用，同时能减少对正常细胞的毒性。特别地，对于肿瘤治疗来说，由于实体瘤的高通透性和滞留效应(enhanced permeability and retentioneffect，EPR)，药物用脂质体包裹后，能被动靶向作用于病变部位，从而提高药物的治疗指数，同时还可减少药物的治疗剂量，降低全身不良反应，提高用药安全性。

脂质体作为多种药物的载体，具有较好的生物相容性和一定的靶向性，但为了在临床上达到较好的治疗效果，脂质体递送系统首先应该具有较高的药物装载效率；其次，由于脂质体多是注射给药，因此在到达靶部位前，包载药物的脂质体在血液和正常生理环境中应该有合理的稳定性；最后，在到达靶部位时，药物应能有效地从脂质体中释放，及时发挥其生物活性。此外，脂质体产品在储藏期间也应该具有一定的稳定性。

目前，脂质体的制备方法主要包括被动载药法和主动载药法，其中主动载药法的发明，如pH梯度法、硫酸铵梯度法和离子载体法等，使得多数弱酸和弱碱性药物都可达到较理想的包封效率，此外，脂质体的隐形修饰也使其在血液中的循环时间大大延长。但另一方面，某些疾病如恶性肿瘤，细胞增殖迅速，疾病进程发展较快，到达肿瘤部位的脂质体中的活性药物能否有效地从脂质体中释放出来，及时发挥疗效，这是脂质体药物能否发挥其临床优势的一个关键因素。

脂质体中药物的释放行为与其疗效密切相关。一方面，药物在装载入脂质体后，若释放速率过快，有可能会造成药物在血液中的快速泄露，使得到达靶部位的药物量大大减少，严重降低脂质体药物的治疗效果。另一方面，即使脂质体中的药物在血浆中可达到较好的保留，其临床效果也不一定理想，如包载顺铂的隐形脂质体，在肿瘤部位的药物浓度是游离药物注射时的好几倍，但其临床效果并不显著，这是因为药物在靶部位没有及时从脂质体中释放出来，发挥作用(Systemic and tumor disposition of platinum afteradministration of cisplatin or STEALTH liposomal-cisplatin formulations(SPI-077and SPI-077 B103)in a preclinical tumor model of melanoma[J].Cancerchemotherapy and pharmacology，2004，53(4))。由此说明，脂质体药物在靶组织或靶部位的释放行为，很大程度上决定了其治疗效果。

随着脂质体制剂应用范围的逐渐增大，许多研究者们都对脂质体的释放行为做了诸多改善，以期望在不影响脂质体稳定性的前提下，使脂质体药物在疾病治疗中有合适的释放效率和理想的治疗效果。