[发明专利]含吡唑啉结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备及应用

说明书

技术领域

本发明涉及含吡唑啉结构的噻吩并嘧啶类化合物，其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。

背景技术

肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止生长，他的生长不受正常机体生理调节，而是破坏正常组织与器官，这一点在恶性肿瘤尤其明显。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，最终造成患者死亡。由于PI3K通路，在肿瘤的发生和发展中具有重要的作用，因此以PI3K/Akt信号通路中关键分子为靶点的小分子抑制剂已成为当前抗肿瘤药物研究的热点，近年来，随着PI3K通路抑制剂的深入研究，越来越多的相关抑制剂被报道，其中一批脂肪环并嘧啶类化合物被证实具有很好的PI3K/mTOR抑制活性以及良好的体内、药代动力学活性。文献报道的GDC-0941(如下结构式所示)属于噻吩并嘧啶类化合物，是由Genentech公司开发的口服PI3K抑制剂，目前已完成I期临床试验。GDC-0941对p110α和δ的IC₅₀值均达到3nM，为p110β、γ的10倍和25倍，具有良好的选择性。临床前研究表明，GDC-0941对多种人肿瘤细胞株表现出显著的抑制增殖作用，其IC₅₀值达0.009ug/mL。课题组前期工作中以GDC-0941为先导化合物，进一步改造得到的化合物A也表现出了良好的抗肿瘤活(如下结构式所示)，文献(Synthesis,characterization and pharmacological study of 4,5-dihydropyrazolines carrying pyrimidine moiety[J].European journal of medicinal chemistry,55(2012)467-474.)和(Novel 3,5-diaryl pyrazolines as human Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 14(2004)2715–2717)报道了一系列新颖的吡唑啉衍生物，其中化合物B，C，D显示出非常优良的抗肿瘤活性。GDC-0941、化合物A、B，C，D的结构式如下：

本发明设计合成了一系列噻吩并嘧啶类化合物，此系列化合物保留了噻吩并嘧啶的主体结构的同时引入了吡唑啉活性基团，设计并合成了多种噻吩并嘧啶类化合物。本发明着重考察的是不同取代的噻吩并嘧啶类化合物的抗肿瘤活性，以期筛选出活性与选择性更佳的抗肿瘤药物。经体外对多种PI3K/mTOR抑制剂高表达细胞株进行抗肿瘤活性筛选，结果表明具有较强的抗肿瘤活性和选择性，许多化合物还进行了PI3Kα和mTOR激酶的体内活性测试。实验表明某些化合物具有高效的抗肿瘤活性。

发明内容

本发明提供如通式Ⅰ所示的噻吩并嘧啶类化合物，其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，通式I如下：

其中

X＝S，Y＝CH或X＝CH，Y＝S；

R₁选自H、

R₂选自H或-CH₃；

Ar₁、Ar₂分别为苯基、萘基、吡啶基、噻吩基，所述苯基、萘基、吡啶基、噻吩基任选1～4个相同或不同的R₃取代；

R₃为1～4个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、C₁～C₄)烷基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₄烯基、C₁～C₄炔基、C₁～C₄烷氧基、C₁～C₄烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、C₁～C₄烷氧基甲基、C₁～C₄烷基酰基或C₁～C₃亚烷基二氧基的取代基。

选自：