[发明专利]一种2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑的制备工艺在审
申请号: | 201710594944.X | 申请日: | 2017-07-20 |
公开(公告)号: | CN107235955A | 公开(公告)日: | 2017-10-10 |
发明(设计)人: | 王鹤然;杜志博;曾文彬;黄冠彬;黄海石 | 申请(专利权)人: | 中山万远新药研发有限公司 |
主分类号: | C07D401/04 | 分类号: | C07D401/04 |
代理公司: | 广州胜沃园专利代理有限公司44416 | 代理人: | 徐翔 |
地址: | 528451 广东省中*** | 国省代码: | 广东;44 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 甲基 吡啶 四氮唑 制备 工艺 | ||
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制备工艺。
背景技术
2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑主要用于医药中间体、农药中间体、炸药等领域,它的应用范围随着对上述领域的开发而不断扩大,并在各个领域中均显示出优异性能,尤其在人用药品领域其性能更加明显。专利CN102177156中介绍了一种由该中间体制备的可用于治疗由敏感性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的抗感染药物泰地唑利磷酸盐,该药物已经于2014年6月20日获美国食品药品管理局批准上市,后又于2015年3月23日获得欧洲药品管理局批准上市,商品名:Sivextro。
2004年Yeong Woo Jo、Weon Bin Im等人报道了采用氢氧化钾为缚酸试剂、碘甲烷为甲基化试剂、N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂,反应结束后经正相柱层析制备2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑,反应方程式如下:
与
2011年,Weon Bin Im、Sun Ho Choi等人与William Mahy等人报道了采用氢氧化钠为缚酸试剂、碘甲烷为甲基化试剂、N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂,反应结束后经正相柱层析制备2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑,反应方程式如下:
与
目前生产2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑均采用碘甲烷、硫酸二甲酯等作为甲基化试剂,且经DAC制备液相色谱系统进行分离而得到纯品,上述的甲基化试剂不仅对人体健康有着极大的危害,而且在反应过程中需要大量强碱,造成设备腐蚀,产生了大量的废盐,不符合环保的理念。经检索,没有关于利用碳酸二甲酯作为甲基化试剂,同时采用柱层析与结晶相结合的方式工业化生产2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的报道,因此,有必要开发一种绿色、高效,操作简单,能够适应工业化生产,且以高收率的方式得到高纯度产物的工艺方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种绿色、环保、安全、低成本的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制备工艺,以实现产业化生产。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
本发明一方面采用百分含量为指标监控不同缚酸试剂、不同物料配比、不同甲基化试剂对反应的影响,进而确定最佳合成生产工艺。
另一方面采用百分含量为指标监控不同乙酸乙酯:正庚烷的比例、不同极性结晶溶剂对柱层析与结晶工艺的影响,进而确定最佳纯化工艺。
此外,采用核磁共振技术对相关产物进行结构表征。
具体地,所述的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制备工艺,包括以下步骤:
(1)将5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,加入缚酸试剂和甲基化试剂,在120~130℃下进行反应10h,得到产物;
(2)将步骤(1)得到的产物使用100~200目硅胶吸附,然后采用乙酸乙酯与正庚烷混合溶剂进行快速柱层析分离,最后经极性溶剂结晶,得到高纯度的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑。
具体地,上述步骤(1)中的产物为化合物Ⅱ与A的混合物,具体地,所述的反应方程式如下:
与
上述的5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑与N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:5~1:20,优选为:1:7~1:15,更优选为:1:8~1:10。
所述的5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑与甲基化试剂的摩尔比为1:3~1:10,优选1:5~1:7。
所述缚酸试剂选自:DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、二异丙基乙胺、DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)、三乙胺中的一种。
优选地,所述缚酸试剂选自:DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)。
所述的甲基化试剂为碳酸二甲酯(DMC)。
所述的乙酸乙酯与正庚烷的体积比为:1:1~1:10,优选为:1:1~1:5,更优选为:1:3。
所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种,优选为甲醇。
所述的产物与极性溶剂的质量比为1:8~1:30,优选1:10~1:20,更优选1:10~1:15。
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