[发明专利]一种8-氮杂色酮的合成方法

说明书

本发明涉及一种8‑氮杂色酮含8‑氮杂黄酮的简洁合成方法，具体是以吡啶氮氧化物为原料，二氯乙烷为溶剂，80～85℃条件下，在吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrop)，碱及水作用下反应生成该类化合物。该方法具有操作简便，试剂便宜易得，反应条件温和，底物适用性广，产率高等优点。本发明首次运用该方法得到了一系列8‑氮杂色酮类化合物，在建立该类化合物库的合成应用方面具有广阔的前景。

技术领域

本发明属于新化合物合成和药物应用领域，涉及8-氮杂色酮类化合物的合成方法及在提高水溶性方面的应用。

技术背景

色酮(chromones，苯并-γ-吡喃酮，结构如图7所示)是一类最重要的天然存在的杂环化合物，它们的衍生物广泛地存在于绿色植物细胞中；当色酮的R¹为苯环时，成为黄酮。已经有超过2000种不同的类黄酮物质被发现，并且这一数字还在不断地增加。它们由于具有广泛的生物及药物活性，越来越受到研究者的关注，并成为新药发展中的优势结构分子。但经典的色酮类化合物具有水溶性差的明显缺点，限制了其应用。虽然可以通过在底物母体上引入水溶性基团而提高水溶性，但由于引入多余的官能团往往造成化合物活性降低，此外增加了成本。氮杂色酮是色酮的电子等排体，但由于结构中含有吡啶环而具有较好的水溶性，且有文献报道氮杂色酮具有很好的抗肿瘤活性(WO2011033265A1)，抗病毒(US5034531A)及消炎活性(WO2007016525A2)。因此，开发氮杂色酮类化合物的合成方法受到许多化学家的关注。

已知的合成方法仅仅局限于以2-卤或2-甲氧基取代的烟酸酯为原料，得到8-氮杂黄酮。但是，该方法由于原料较难获取，所得产物有限，并不是一种理想的合成8-氮杂色酮的方法，因而也并未广泛地应用。所以开发氮杂色酮简便高效的通用合成方法意义重大。

发明内容

本发明的目的是提供一种8-氮杂色酮及含8-氮杂黄酮的合成方法，本发明以2-位无任何取代基的烟酸酯为原料，仅需3步反应即可得到目标产物。其中第三步关环反应是以吡啶氮氧化物为原料，二氯乙烷为溶剂，80～85℃条件下，在吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrop)，碱及水作用下反应生成该类化合物。该方法具有操作简便，试剂便宜易得，反应条件温和，底物适用性广，产率高等显著优点。此外，该类化合物水溶性比其相应色酮类化合物显著提高。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一类8-氮杂色酮类化合物的结构，结构通式如下：

其中，R₁为在吡啶环4,5,6位一位或多位取代的氢，卤素，硝基，芳基，羧基，三氟甲基，酰胺基，酯基，烷基或烷氧基，R₂和R₃为取代的氢，芳基，烷基，或者碳原子并与所连接的吡喃酮环上的两个碳形成5-7元脂肪环；

化合物I是通过以下合成路线得到的：

该反应所用的溶剂为1,2-二氯乙烷。所用碱为醋酸钠，醋酸钾，碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯中的任意一个。反应温度为80～85℃，反应时长为6～14小时。

氮氧化物(II)是通过以下合成路线得到的：

即以III或IV为原料，分别在氢化钠或双三甲基硅基胺基锂作用下，与V发生缩合反应得到VI，再用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化得到II。

一种8-氮杂黄酮的合成方法，其特征在于：其合成路线如下：

以吡啶氮氧化物II为原料，二氯乙烷为溶剂，80～85℃条件下，在吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐、乙酸钠及水作用下反应生成8-氮杂色酮；