[发明专利]一种一水头孢唑肟钠化合物

说明书

本发明公开了一种一水头孢唑肟钠化合物，每摩尔头孢唑肟钠含1摩尔水。其对应的主要X射线特征衍射峰2θ角在11.43±0.2°，13.24±0.2°，16.54±0.2°，17.86±0.2°，19.45±0.2°，20.66±0.2°，22.33±0.2°，22.88±0.2°，23.29±0.2°，23.66±0.2°，24.59±0.2°具有特征衍射峰。本发明方法所制备的一水头孢唑肟钠化合物，具有良好的稳定性并满足作为制剂原料的要求。

技术领域

本发明属于化学工程医药结晶技术领域，具体涉及一种一水头孢唑肟钠化合物及其制法。

背景技术

头孢唑肟钠最早由日本藤泽药品工业株式会社研制开发，并于1982年首先在日本上市，商品名epocelin，为属第3代头孢菌素抗生素，其作用机制是通过抑制细菌细胞壁粘肽的生物合成而达到杀菌作用，具有广谱、高效、耐酶、低毒和能透过血脑屏障的特点。头孢唑肟钠对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌产生的光谱β-内酰胺酶稳定；对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，绿铜假单胞菌等假单胞菌属和不动杆菌属对本品敏感性差；对流感嗜血杆菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用；对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用较第一、第二代头孢菌素为差，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠球菌属对本品耐药，各种链球菌对本品均高度敏感；消化球菌、消化链球菌和部分拟杆菌属等厌氧菌对本品多呈敏感。临床上头孢唑肟钠用于治疗敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病。

有关头孢唑肟钠的合成，文献报道了三条合成路线，(一)以7-苯乙酰氨基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯为原料,经多次脱去保护基团,再与成盐剂制得头孢唑肟钠，此路线反应步骤长，增加了操作程序及生产成本，且副产物较多。(二)以7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸(7-ANCA)为原料与氨噻肟乙酸直接缩合，然后再成盐，此路线副反应较多,所得产物需经氧化铝层析柱纯化，还要使用大量的洗脱剂，成本高、操作复杂且对环境造成污染，不适合工业化生产。(三)以7-ANCA为原料,与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺-乙酰-苯并噻唑硫酯缩合制得头孢唑肟酸,再与成盐剂反应得头孢唑肟钠。

以上方法制备的头孢唑肟钠化合物，存在着储存稳定性差、热分解温度低、流动性差、易吸湿等等严重问题。从而影响产品质量，造成制剂产品不澄清，浊度不合格，并且降低了制剂的稳定性，为了获得一种性能更为优良的头孢唑肟钠化合物，特提出本发明。

发明内容

本发明公开了一种头孢唑肟钠新的溶剂化物，更具体的为一水头孢唑肟钠化合物，即每摩尔头孢唑肟钠化合物含1摩尔水，分子式C₁₃H₁₂N₅NaO₅S₂·H₂O，分子量423.38，结构式为：

本发明所述的一水头孢唑肟钠化合物，具体制备方法包括：

(1)将7-ANCA加入三氯甲烷中，搅拌，缓慢加入三乙胺，搅拌，再加入AE-活性酯反应，反应完毕，降低温度，加入水提取，分离水相，加入活性炭，搅拌吸附，过滤，洗涤，合并滤液，用盐酸溶液调节滤液pH值，搅拌结晶，过滤，三氯甲烷洗涤，真空干燥，得头孢唑肟酸；

(2)将头孢唑肟酸加入丙酮水的混合溶剂中，搅拌，降低温度，缓慢加入三乙胺，搅拌溶解，加活性炭搅拌脱色，过滤，纯化水洗涤，保持温度，缓慢加入异辛酸钠的丙酮水溶液，搅拌，加入甲醇，缓慢搅拌结晶，过滤，丙酮洗涤，真空干燥，得一水头孢唑肟钠化合物。