[发明专利]一种含金团簇的物质及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种含金团簇的物质及其制备方法与应用，该物质包括金团簇及其外部包覆的配体Y。本发明的含金团簇的物质在抑制Aβ与α‑syn聚集的体外实验表现出优异的抑制效果，在Aβ诱导的AD细胞模型和MPP⁺诱导的PD细胞模型实验中对改善细胞存活率表现出优异效果，在AD的转基因小鼠模型和MPTP诱导的PD小鼠模型中，对改善患病小鼠的认知行为能力、运动行为能力、抑制脑内老年斑的形成、抑制MPTP诱导的小鼠黑质与纹状体DA能神经元的特异性凋亡等均有显著作用，并且在动物层面也具有良好的生物安全性，可用于制备预防和治疗阿兹海默病和/或帕金森症的药物。

技术领域

本发明涉及纳米药物技术领域，特别是涉及一种含金团簇的物质及其制备方法与应用。

背景技术

神经退行性疾病是人类健康的重大威胁之一，其共通的病理特征是神经细胞内存在蛋白质异常缠结及淀粉样纤维化变性，以及与之相关的神经细胞凋亡及神经功能损伤。阿兹海默病(AD)和帕金森症(PD)是其中最典型的两种。AD的临床表现以记忆与认知功能障碍以及人格和行为改变为特征，而PD的临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍等运动功能障碍。AD与PD均主要发病于老年人，且发病率随着年龄的增大而增大，如AD，65岁以上人群发病率为5％，而80岁以上人群则高达30％以上。因此，随着人类寿命的延长和人口老龄化的加剧，这两种疾病的患病人数持续增加。特别是AD，迄今已有超过四千万患者，预计2050年将达到1.5亿。仅美国，照顾AD病人的费用每年就已超过2000亿美元，为癌症的2倍，使其成为世界上最昂贵的疾病。全世界PD患者数目据保守估计也达到一千万以上。然而，这两类疾病病因迄今未知。在临床治疗方面，虽然已有几种药物被美国FDA批准用于轻度和中度AD或PD的治疗，但这些药物都属于神经递质调节类药物，仅能暂时改善患者的认知或运动功能，停药之后会很快反弹，目前尚无任何药物能终止或逆转其病理进程。因此，开发新型AD或PD治疗药物具有重大意义。

研究发现：AD患者脑部的淀粉样纤维化蛋白主要以β-淀粉样蛋白(Aβ)和Tau蛋白为主，还含有少量α-突触核蛋白(α-syn)，起始发病部位为脑内担任记忆学习与空间定位功能的海马体。而PD患者脑部的损伤起始于负责躯体运动功能的中脑黑质。起始发病部位的不同决定了两种疾病患者不同的症状。然而，研究表明，一半以上的AD患者在后期会出现运动功能障碍，而大多数PD患者在后期也会出现AD患者的症状，表明两种疾病发病机制和疾病进程存在内在的相关性。

脑内老年斑的形成是AD的基本病理特征之一。作为其主要组成物质的Aβ是由36-43个氨基酸组成的多肽，是纤维化蛋白前体蛋白(APP)的水解产物，其中Aβ(1-40)的含量约占Aβ总量的90％以上。当前研究已明确，虽然Aβ有正常的生理功能，可通过调控胆碱酯酶的催化活性调控神经突触间的乙酰胆碱能信号传递，但Aβ在脑内的过度聚集与纤维化可引起神经突触功能障碍，及后续的继发性炎症反应，导致神经元功能丧失和死亡。因此，研发能够抑制Aβ的聚集及纤维化，阻断其神经毒性的物质是AD药物研发的重要思路之一。

PD的病理特征主要表现为黑质纹状体系统多巴胺(DA)能神经元进行性缺失，同时伴随路易小体的产生。路易小体主要由α-syn变性聚集而成的中空的放射状淀粉样纤维构成。α-syn处于神经元突触前膜末梢，在体内的自然状态是可溶的非折叠状态，在病理条件下会发生错误折叠，产生β-片层结构，进而聚集纤维化形成路易小体病变结构。研究表明，α-syn的淀粉样变性对该疾病的病理过程发挥关键的作用。因此，抑制α-syn的聚集与纤维化也成为PD预防与治疗药物研发中的思路之一。另一方面，1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)是一种神经毒素，其本身并无毒性，但当进入大脑后，其代谢产生的1-甲基-4-苯基吡啶阳离子(MPP⁺)能破坏黑质中的DA神经元，同时，MPP⁺还能干扰线粒体代谢中的呼吸链里一种重要物质NADH脱氢酶，进而导致细胞死亡和并引起自由基的积蓄。由此而引发的DA神经元大量死亡严重影响大脑皮质对运动的控制作用，导致PD的类似症状。因此MPTP及MPP⁺被广泛应用于PD相关动物模型及细胞模型的建立以及PD的药物研发中。