[发明专利]依鲁替尼高效制备方法

权利要求书

1.依鲁替尼高效制备方法，其特征在于具体步骤为：

(1)3-氨基哌啶化合物II依次通过D-焦谷氨酸进行手性拆分、(Boc)₂O进行Boc保护和亚硝酸钠进行亚硝基化反应得到亚硝基化合物III，其具体过程为：3-氨基哌啶化合物II与拆分试剂D-焦谷氨酸在无水乙醇中回流反应，反应结束后冷却至室温析出白色固体得到光学纯的R-3-氨基哌啶焦谷氨酸盐，将R-3-氨基哌啶焦谷氨酸盐与(Boc)₂O加入到二氯甲烷中，再加入碱性试剂，室温搅拌至反应结束后浓缩溶剂，加水稀释，再加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液清洗多次，减压浓缩得到双Boc保护的R-3-氨基哌啶中间体，将R-3-氨基哌啶中间体、高碘酸、湿SiO₂和亚硝酸钠加入到二氯甲烷中，室温搅拌反应，反应结束后过滤，滤液中加入无水硫酸钠干燥，30min后过滤，减压蒸除滤液得到亚硝基化合物III；

(2)亚硝基化合物III在还原剂/AcOH体系中进行亚硝基还原后，通过HCl作用脱去Boc保护基得到3R-肼基-1-哌啶化合物IV，其中还原剂为铁粉、锌粉、镁带或Pd/C-H₂，其具体过程为：将亚硝基化合物III溶于二氯甲烷中，再加入冰乙酸和还原剂，室温反应至结束后加入饱和Na₂CO₃溶液调节反应体系的pH为碱性，加入乙酸乙酯萃取，静置，分层，倒出下层水相，有机相再用饱和Na₂CO₃溶液清洗一次，最后用饱和NaCl溶液洗三次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到肼基中间体，将该肼基中间体加入到摩尔浓度为4mol/L的氯化氢的甲醇溶液中，于0-30℃搅拌反应0.5h得到3R-肼基-1-哌啶化合物IV；

(3)3R-肼基-1-哌啶化合物IV与4-苯氧基苯基(甲氧基)亚乙烯基二氰甲烷化合物V发生吡唑环化反应得到(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物VI，其具体过程为：将3R-肼基-1-哌啶化合物IV、4-苯氧基苯基(甲氧基)亚乙烯基二氰甲烷化合物V和溶剂依次加入到圆底烧瓶中，再加入碱性试剂，于0-30℃在搅拌或超声条件下反应1h，TLC检测反应完全后减压蒸除溶剂，加入饱和NaCl溶液，再加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，粗品经柱层析得到白色固体(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物VI；

(4)(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物VI依次通过环化剂进行嘧啶环化反应，和氢氧化钠进行脱甲酰基反应后，与丙烯酰氯进行反应得到依鲁替尼化合物I，其中环化剂为甲酰胺，其具体过程为：在氮气保护下将(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物VI加入到环化剂中，置于恒温加热磁力搅拌器或微波合成仪中于60-180℃反应，TLC检测反应完全后加入饱和NaCl溶液稀释，再加入乙酸乙酯萃取，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和NaCl溶液清洗两次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到嘧啶环化合物中间体，在氮气保护下，将嘧啶环化合物中间体和氢氧化钠溶液加入到甲醇中，回流反应至TLC检测反应结束后旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，再加入饱和NaCl溶液，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和NaCl溶液清洗两次，浓缩有机相，将得到的粗品和丙烯酰氯加入到干燥二氯甲烷中，再加入三乙胺，室温搅拌反应至TLC检测反应结束后减压旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，再加入饱和NaCl溶液，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和NaCl溶液清洗两次，浓缩有机相，粗品经无水乙醇重结晶得到白色固体依鲁替尼化合物I；

制备过程中的反应方程式为：

2.根据权利要求1所述的依鲁替尼高效制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述D-焦谷氨酸与3-氨基哌啶化合物II的投料摩尔比为1:1，碱性试剂为三乙胺、DIEA或碳酸钾，该碱性试剂与3-氨基哌啶化合物II的投料摩尔比为2.5:1，(Boc)₂O与3-氨基哌啶化合物II的投料摩尔比为1.2:1，高碘酸、亚硝酸钠与3-氨基哌啶化合物II的投料摩尔比为3:3:4。