[发明专利]二甲胺含笑内酯富马酸盐制剂、其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种二甲胺含笑内酯富马酸盐制剂、其制备方法和用途，属于药物制剂技术领域。具体而言，本发明提供一种二甲胺含笑内酯富马酸盐制剂，包含下列组分：二甲胺含笑内酯富马酸盐和选自填充剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种的辅料。本发明的胶囊剂具有出人意料的高温、高湿和强光稳定性，优异的吸湿性、相容性、溶出度，可避免小白菊内酯（PTL）和降解产物含笑内酯（MCL）的含量升高，有利于提高ACT001的药效和用药安全性。并且，本发明的胶囊剂还具有密封隔离性好、定量准确、口服易吸收及患者携带和服用方便等特点。

技术领域

本发明二甲胺含笑内酯富马酸盐的制剂，其制备方法和用途，属于药物制剂技术领域。

背景技术

肿瘤，特别是恶性肿瘤已对人类健康造成严重危害。目前，临床上应用较广的是细胞毒类抗癌药。该类药物类似一柄双刃剑，其选择性差且具有很强的毒副作用，同时还很容易产生耐药性。越来越多的科学研究发现：癌症干细胞是大多数癌症产生、发展、复发、耐药和转移的根源。目前临床使用的药物治疗与放疗手段，均只针对普通癌细胞，而不能选择性杀灭癌症干细胞。

近些年来，抗癌药物研发热点集中在从天然产物中寻找具有抗癌活性的化合物。据FDA统计，当前世界上四分之三以上的上市药物都是天然产物或其改造得到的修饰物。国际顶级学术刊物《自然》杂志报道的一项研究指出，一种从小白菊中提取的倍半萜内酯类化合物“小白菊内酯”（Parthenolide）对癌症干细胞具有选择性杀灭作用。小白菊内酯（Parthenolide）是从小白菊中提取的倍半萜内酯类化合物，在酸性或碱性条件下性质不稳定。

发明人业已发现，如下式所示的二甲胺含笑内酯富马酸盐（ACT001，C₁₇H₂₇NO₃·C₄H₄O₄）具有良好的抗癌症干细胞作用，体内抗癌效果颇为显著。

二甲胺含笑内酯富马酸盐具有优于二甲胺含笑内酯盐酸盐的稳定性和引湿性。但是，为改善二甲胺含笑内酯富马酸盐的成药稳定性、服药依从性，仍有待科研人员进行更深入的研究开发，以寻找更适于该化合物的剂型。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供一种二甲胺含笑内酯富马酸盐制剂，包含下列组分：二甲胺含笑内酯富马酸盐和选自填充剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种的辅料。

根据本发明，所述填充剂可以选自玉米淀粉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、二氧化硅、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、复合淀粉（如善流®StarCap1500）、预胶化淀粉（如善达®Starch®1500）中的一种或多种。

作为实例，所述助流剂可以选自二氧化硅、水合二氧化硅、轻质无水硅酸、干燥氢氧化铝凝胶、硅酸铝、硅酸镁中的一种或多种。

作为实例，所述润滑剂可以选小麦淀粉、水稻淀粉、玉米淀粉、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、水合二氧化硅、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、干燥氢氧化铝凝胶、滑石、偏硅酸铝镁、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、蔗糖脂肪酸酯、石蜡类、氢化植物油、聚乙二醇中的一种或多种。

根据本发明的制剂，还可以任选包含粘合剂、稳定剂和/或其他适宜的辅料。

优选地，所述制剂不包含乳糖。

根据本发明，所述制剂中二甲胺含笑内酯富马酸盐、填充剂、助流剂和润滑剂的质量比可以为1 : (1~5) : (0.05~0.30) : (0.02~0.06)，例如1 : (1.5~2.5) : (0.08~0.20) : (0.025~0.050)，具体实例可以是1 : 1.8 : 0.11 : 0.028或1 : 2 : 0.15 :0.045。