[发明专利]含硒紫杉醇二聚体前药聚合物纳米粒及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，涉及一种含硒紫杉醇二聚体前药聚合物纳米粒及其制备方法本发明的制剂由含硒紫杉醇二聚体前药、聚乙二醇‑聚苯丙胺酸两亲性聚合物材料及多肽修饰的聚乙二醇‑聚苯丙胺酸两亲性聚合物材料等制成的含硒紫杉醇二聚体前药聚合物纳米给药系统。本发明合成了含硒紫杉醇二聚体前药并将其包封于聚乙二醇‑聚苯丙胺酸两亲性聚合物材料中，通过二聚体的特殊结构，制得高载药聚合物纳米粒，本发明中二聚体前药合成中引入二硒键，能有效提高载体的稳定性，实现药物靶细胞内的可控性释放；本发明中通过多肽分子的修饰，能明显提高纳米粒的乳腺癌靶向性，增加药物的蓄积，从而提高药物的抗肿瘤疗效。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含硒紫杉醇二聚体前药聚合物纳米粒及其制备方法

背景技术

近年来，纳米给药系统用于肿瘤药物递送系统的研究屡见报道。与传统化疗相比，纳米给药系统可有效改变药物药动学性质，通过被动靶向或主动靶向的策略，将药物有效传输至肿瘤组织或细胞，降低不良反应，提高化疗药物的治疗效果。常见的纳米粒主要通过物理包封和共价修饰的方法载药，但实践显示，所述的两种方法的载药量都很低，基本在20％以下。为达到靶组织靶细胞的有效药物浓度，传统纳米粒在给药过程中不可避免的会引入大量载体材料，对人体产生潜在安全隐患。因此，业内研究人员认为有必要寻找具有高载药，体内外稳定性好的聚合物纳米粒，以提高药物的治疗效率。

研究显示，抗肿瘤药物需要在靶细胞内以原形药物释放，以达到肿瘤杀伤作用。由于肿瘤组织细胞内相较于胞外生理条件具有更高的还原环境，因此有研究设法设计全新的针对肿瘤胞内强还原条件敏感释药的含硒紫杉醇二聚体前药，并试图制备高载药聚合物纳米粒，进一步提高药物的靶细胞特异杀伤能力。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种含硒紫杉醇二聚体前药聚合物纳米粒及其制备方法，制得的纳米粒药物，能实现药物可控性释放，有效增强药物的体内外稳定性，从而增加药物的有效递送和靶部位蓄积，发挥抗肿瘤疗效。

发明内容

本发明的目的在于为解决现有技术存在的问题，提供一种含硒紫杉醇二聚体前药聚合物纳米粒及其制备方法，尤其涉及一种利用三阴性乳腺癌靶向多肽修饰的含硒紫杉醇二聚体前药聚合物纳米粒体系。

本发明合成了全新还原环境敏感的含硒紫杉醇二聚体前药，并合成聚苯丙胺酸-PEG两亲性聚合物材料，通过共沉淀方法进一步将含硒紫杉醇二聚体前药直接包封于两亲性聚合物材料内，制备一种高载药，可实现药物可控性释放的聚合物纳米粒。可有效增强药物的体内外稳定性，从而增加药物的有效递送和靶部位蓄积，发挥抗肿瘤疗效。

具体的，本发明设计了一种全新的针对肿瘤胞内强还原条件敏感释药的含硒紫杉醇二聚体前药，在该前药化学结构设计中，引入氧化还原敏感化学键二硒键，并通过其特有的二聚体结构中分子间强疏水作用及π-π作用制备高载药聚合物纳米粒；当高载药聚合物纳米粒进入肿瘤细胞内部，肿瘤细胞内高浓度的谷胱甘肽等可以有效切除二硒键，经过进一步环化和电子转移，将抗癌药物紫杉醇以原型药物释放出来，进一步提高药物的靶细胞特异杀伤能力；

本发明中，为进一步提高药物在三阴性乳腺癌肿瘤部位的蓄积，综合三阴性乳腺癌的分子生物学特征，采用更具有特异型识别该肿瘤细胞的靶向配体对其进行修饰，尿激酶纤溶酶原受体(uPAR)在乳腺癌中高表达，因此采用巯基化修饰的尿激酶纤溶酶原片段VSNKYFSNIHW，将其修饰到含硒紫杉醇二聚体前药聚合物纳米粒表面，能有效达到靶向修饰目的。

更具体的，本发明提供了一种基于含硒紫杉醇二聚体前药聚合物纳米粒，该制剂由含硒紫杉醇二聚体前药、聚乙二醇-聚苯丙胺酸两亲性聚合物材料及多肽修饰的聚乙二醇-聚苯丙胺酸两亲性聚合物材料制成含硒紫杉醇二聚体前药聚合物纳米给药系统。

本发明中，包括含硒紫杉醇二聚体前药(PTXD-Se)，两亲性聚合物材料PEG-pPhe(n)，以及靶向多肽(uPA)，所述纳米粒粒径为50～500nm。