[发明专利]紫杉醇聚合物胶束组合物

说明书

本发明涉及一种紫杉醇聚合物胶束组合物。该组合物包含紫杉醇，还含有两亲性共聚物构成的聚合物胶束。本发明组合物制备方法简单，并可改善紫杉醇的溶解性，提高紫杉醇的口服吸收效果。该组合物可使紫杉醇用于口服给药，也可用于注射给药。

技术领域

本发明涉及一种用于口服的紫杉醇聚合物胶束组合物，该组合物也可用于注射给药。

背景技术

癌症，全球范围内较大的公共卫生问题之一，严重危害着人类的生命健康。目前的肿瘤 治疗手段主要有手术、放疗和化疗三种基本方式，其中化疗方式又包括静脉注射、口服等。 静脉注射是目前绝大多数的化疗药的给药方式，也是一种最直接的给药方式，可以即时发挥 疗效，达到完全的生物利用度的效果，因此其剂量也相当准确。然而静脉注射化疗需要在医 疗机构中由专业人员操作，因此给患者生活带来极大不便。静脉注射带来的痛苦、出血，长 期给药时可能伴随的感染、静脉血栓，以及治疗计划给患者正常生活带来极大影响，容易造 成患者抑郁和焦虑的情绪，都极大地降低了患者对注射化疗药的顺应性。因此，口服化疗是 一种极具潜力的替代疗法。

口服化疗简易方便，极大降低了患者的医疗费用和治疗计划对患者正常生活的影响，因 而可以显著提高患者的生活质量。口服给药尤其适用于长期治疗。此外，口服化疗还可以使 药物在体内循环达到稳定和适中的浓度，延长了肿瘤细胞对化疗药的暴露时间，同时避免因 静脉注射化疗带来的血药浓度达到最大耐受浓度之上的高峰而引起的AUC偏低的现象，从而 降低副作用，增强治疗效果。然而，大部分抗肿瘤药物，尤其是抗肿瘤效果优异的药物，如 紫杉烷类(紫杉醇和多西紫杉醇)，口服生物利用度极低，几乎不被胃肠道吸收。研究表明， 紫杉醇的口服生物利用度不足1％。目前临床所用的制剂是以聚氧乙烯蓖麻油 (Cremphor EL)与无水乙醇按1:1(v/v)的比例混合得到的，含紫杉醇6mg/mL，使用时用 生理盐水或5％的葡萄糖溶液稀释到最终给药浓度。在正常治疗剂量下，制剂中高浓度的聚氧 乙烯蓖麻油往往引起诸多较为严重的副作用，如过敏反应、肾毒性、神经毒性、心脏毒性等， 临床上紫杉醇给药前病人先用抗过敏药进行预处理。

近年来，纳米技术在医学领域的应用和发展在很大程度上改变了我们制药和给药的方式， 从而可为紫杉醇制剂的毒副作用问题和给药方式提供理想的解决方案。现仍需要研制出一种 处方和制备工艺简单、适于工业化生产、稳定性好、安全性好、生物利用度高的适于口服和 注射的紫杉醇制剂。其中备受关注的是聚合物胶束。

聚合物胶束具有良好的生物相容性；胶束的纳米级尺寸和亲水性外壳还可使其逃避网状 内皮系统的识别和吞噬，有助于实现长循环，并可通过肿瘤组织的EPR效应实现被动靶向， 增加其在肿瘤部位的积蓄；两亲性的聚合物具有非常低的临界胶束浓度，使得胶束在体内十 分稳定；胶束通过内核的疏水区域增溶水难溶性药物而使其溶解度增加；处于胶束内核中的 药物由于被很好地隔离起来，所以不会与体内的生物环境相互作用，从而延缓了药物的降解， 并减少了不良反应发生的机会；胶束粒径可以小至几十纳米，可以增加药物在小肠上皮的黏 附延长药物的作用时间，改善吸收。将两种聚合物制备成混合胶束，可以发挥两种材料各自 的优势，并可提高稳定性和载药量。

另一方面，聚合物胶束良好的稳定性是其在病变部位释放药物的速度较缓慢，因此导致 肿瘤细胞内游离药物浓度低，不能很好地发挥疗效，还可能诱导肿瘤细胞产生耐药性，因此 聚合物胶束在肿瘤部位和肿瘤细胞内快速释药是非常必要的。由于肿瘤组织增生太快，氧气 和营养物质不能充分满足其扩张细胞数量的需要，缺氧状态导致肿瘤细胞无氧糖酵解比例增 加而产生大量酸性代谢产物，导致肿瘤组织细胞外间质呈现弱酸性(pH约6.5-7.2)，低于血 液和正常组织(pH＝7.4)。此外，胶束在肿瘤细胞内的转运还要经历pH梯度。所以，pH敏 感聚合物胶束更适合递送抗肿瘤药物。

发明内容

一方面，本发明提供一种紫杉醇的聚合物胶束组合物。

另一方面，本发明提供紫杉醇的聚合物胶束组合物用于口服给药的用途，也可用于注射 给药。