[发明专利]一种有效去除兰索拉唑粗品中杂质的方法

说明书

本发明公开了一种有效去除兰索拉唑粗品中杂质的方法。该方法是将兰索拉唑粗品转化为兰索拉唑盐后溶于有机混合溶剂，然后进行减压蒸馏，最后再转化为兰索拉唑析出。本发明方法利用了兰索拉唑盐比兰索拉唑稳定性更高的特点，兰索拉唑精制收率可以达到84.7％以上，而且可以有效去除兰索拉唑中的杂质，精制品中杂质A、杂质B、杂质C和杂质E的含量分别在0.011％、0.013％、0.012％0.015％以下，而杂质D则未检出。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种有效控制兰索拉唑粗品中各种杂质含量的方法。

背景技术

兰索拉唑化学名为：2-[[[3-甲基-4(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，属于取代苯并咪唑类胃酸抑制剂，由日本武田公司在1991年开发上市，该物质通过作用于胃壁细胞的H⁺-K⁺-ATP酶，减少胃酸分泌，从而有效地治疗各种类型的消化性溃疡以及胃酸分泌亢进引起的疾病，治疗效果显著，受性良好。

兰索拉唑的化学性质不稳定，在酸中易分解，对光、热、湿等均敏感，研究表明，兰索拉唑的降解产物有严重的过敏反应，兰索拉唑成品中杂质含量过高，会在存放过程中颜色变深，因此，降解杂质，提高兰索拉唑的纯度能降低药物对人体的毒副作用。

化学药品中杂质控制是药品质量控制中的一个重要内容，兰索拉唑中的已知杂质主要包括杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E，现有技术制备兰索拉唑的方法中杂质含量较高，主要是由于氧化步骤中的选择性低，并且由此产生苯并咪唑N-氧化物和相应砜副产物，上述杂质可分别通过氮的氧化和硫化物的过度氧化产生，当按比例放大现有技术的方法时，杂质的控制更加困难。

为了避免杂质含量增大，一般将反应产物先通过其它途径处理后再重结晶精制，例如专利CN102367250A公开了先用大孔树脂柱对粗品进行分离纯化，再对洗脱液进行负压结晶，最终获得精制品，但是由于大孔树脂一次处理量小，无法实现大规模的处理。

CN102659763A通过不对称氧化制备右兰索拉唑，反应完后将反应混合物倒入大量石油醚中，沉淀出油状物，该方法得到的粗品较难分离，析出油状物吸附在反应器壁上，再用乙酸乙酯溶解，再洗涤，离心加入正己烷等析出得产品，操作复杂，经过溶剂反复溶解收率低，总收率仅在40％左右，且后续处理也较难将所有种类的杂质都有效去除。

发明内容

鉴于现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种收率高，杂质含量低的兰索拉唑精制方法。

为了实现本发明的目的，通过对大量氧化法制备兰索拉唑粗品的精制工艺进行研究，最终获得如下技术方案：一种有效去除兰索拉唑粗品中杂质的方法，包括如下步骤：

(1)将兰索拉唑粗品溶于有机溶剂中，在15～25℃下超声震荡3～5min；

(2)溶液中加入碱，搅拌30～60min，然后冷却至0～5℃，过滤得到固体，其中碱与兰索拉唑粗品的摩尔比为1：1～5；

(3)将固体溶于水/异丙醇/乙酸乙酯的混合溶剂中，其中水、异丙醇、乙酸乙酯的摩尔比为6：(2～4)：(3～5)，搅拌并溶解；

(4)溶液中加入活性炭进行脱色后过滤；

(5)对滤液进行减压蒸馏，蒸馏温度为45～55℃，真空度为-100～-40KPa；

(6)将减压蒸馏后溶液调节pH为7～7.5，降温至-10～0℃进行冷冻析晶，析晶时间4～7h，过滤得到晶体，晶体经洗涤、干燥后，得到兰索拉唑精制品。

优选地，步骤(1)中所述的有机溶剂为醇类化合物，兰索拉唑粗品与醇类化合物的质量比为1:(10～14)。

优选地，所述醇类物质为低级醇，所述的低级醇选自如下的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。