[发明专利]一类硫杂吴茱萸次碱化合物及其在抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了一类硫杂吴茱萸次碱化合物及其在抗肿瘤药物中的应用。本发明的目的在于以吴茱萸次碱为原料进行结构修饰，获得一类具有较强的抗肿瘤活性、低毒的硫杂吴茱萸次碱衍生物，尤其对人乳腺癌、结肠癌和卵巢癌具有较好的效果，但对正常人体细胞，如人肺成纤维细胞毒性较小。本发明还提供了上述化合物及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及硫杂吴茱萸次碱化合物及其药用盐，以及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

肿瘤是机体在致瘤因子作用下局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物。肿瘤可分为两类，分别是良性肿瘤和恶性肿瘤，对机体伤害较大的称为恶性肿瘤，而癌症即为恶性肿瘤的总称。恶性肿瘤是一种对人类健康和生命有严重威胁的常见病和多发病，占据城市死因的第一位，农村死因的第二名。由于周边环境、生活习惯、遗传因素等多种方面的影响，癌症患者的数量每年都有上升。化疗等常用治疗肿瘤的手段虽然能够一定程度上延长患者的生命，但是由于化疗药物自身的特性，在杀灭肿瘤细胞的同时会对人体正常细胞产生相当巨大的杀伤性，使得患者机体产生不可避免的损伤，可能导致免疫缺陷，出现各种并发症；正常细胞的死亡，使患者的生存质量下降，如头发掉落等问题。因此研究开发高效低毒的抗肿瘤药物已经成为当下关注热点。

天然产物一直是一个重要的药物来源，有报道称，目前有50％以上的抗肿瘤药物是来自于天然产物或其衍生物。天然产物来自动植物、海洋生物和内源性物质等，其中植物是主要来源。寻找天然抗肿瘤活性成分是抗癌药物研究的一个重要途径, 然而天然产物因为其结构相对复杂、分子量较大等原因导致其药代动力学性质不佳，影响其药效的发挥以及后续的开发利用。因此，需要对这些活性物质进行结构上的修饰改造或通过生物方法进行筛选等手段，改善它的稳定性、溶解性、细胞渗透性不足等问题。紫杉醇、鬼臼毒素、白芦藜醇等是20世纪发现的具有代表性的天然抗肿瘤活性成分，以它们为基础进行进一步的结构上的修饰和优化，能够得到更多高效且低毒的抗肿瘤药物。

中药吴茱萸（Tetradium ruticarpum）是植物吴茱萸、石虎或疏毛吴茱萸的干燥近成熟果实，最早载于《神农本草经》，被列为中品，它具有散寒止痛、降逆止呕、助阳止泻等重要功能。吴茱萸中化学成分种类繁多，其中生物碱是其主要成分。长期研究发现，吴茱萸生物碱具有多种生物活性，其中代表性生物碱为吴茱萸碱和吴茱萸次碱。吴茱萸碱能够对心血管疾病、抗炎镇痛、体外抗菌等方面起作用；吴茱萸次碱有抗炎镇痛、抗血栓抑制血小板、抗过敏和免疫抑制、提高耐缺氧能力、抗肿瘤等作用。吴茱萸生物碱的抗肿瘤活性是它的重要药理作用，其抗瘤谱较广，主要是通过诱导肿瘤细胞凋亡、阻遏细胞周期、抑制肿瘤组织转移和侵袭来起到作用。吴茱萸碱可以抑制细胞增殖来促进细胞凋亡和抑制癌细胞的转移，它还可以抑制微管蛋白的多聚化和纺锤体的形成。

目前，已经有许多吴茱萸碱衍生物被合成，国内第二军医大学张万年、盛春泉等研究发现，吴茱萸碱衍生物对拓扑异构酶Ⅰ具有显著抑制活性，抗瘤谱广，但吴茱萸碱衍生物存在选择性不佳的情况，对正常细胞的毒性不容忽视。目前对吴茱萸次碱及其衍生物抗肿瘤活性的研究较少，高抗肿瘤活性、低毒的衍生物仍然是研究的热点，本发明在前期研究的基础上，得到了一类具有较强抗肿瘤活性、毒性较低的硫杂吴茱萸次碱化合物。

发明内容

本发明的目的在于通过对吴茱萸次碱的结构修饰，获得一类具有较强抗肿瘤活性、低毒的硫杂吴茱萸次碱化合物，并提供其制备方法及该类化合物在抗肿瘤药物中的应用。

本发明中所涉及的硫杂吴茱萸次碱化合物，见通式（Ⅰ）。