[发明专利]集成式太赫兹超结构纳米生物芯片及其应用和方法有效

专利信息
申请号: 201710619866.4 申请日: 2017-07-26
公开(公告)号: CN107446807B 公开(公告)日: 2019-08-06
发明(设计)人: 杨柯;府伟灵;杨翔 申请(专利权)人: 中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院
主分类号: C12M1/34 分类号: C12M1/34;C12M1/12;C12M1/00;C12Q1/02;G01N21/3581
代理公司: 北京同恒源知识产权代理有限公司 11275 代理人: 赵荣之
地址: 400038 重*** 国省代码: 重庆;50
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摘要:
搜索关键词: 超结构 分选 纳米生物芯片 集成式 信号检测模块 芯片结构 微流控 滤膜 循环肿瘤细胞 便携式检测 检测灵敏度 抗体捕获 通道连接 重要意义 固定的 过滤膜 集成化 水分子 微流体 检测 阀门 氟油 管腔 应用 阻隔 置换 自动化 芯片
【说明书】:

发明涉及一种集成式太赫兹超结构纳米生物芯片及其应用和方法,集成式太赫兹超结构纳米生物芯片包括微流控滤膜分选芯片结构和THz超结构信号检测模块,所述微流控滤膜分选芯片结构与THz超结构信号检测模块通过设置有阻隔阀门的通道连接;通过结合过滤膜分选和抗体捕获固定的原理,该芯片具有分选效率高、分选速度快的优点,通过设计特定尺寸的微流体管腔和太赫兹超结构检测阵列,采用氟油置换周围水分子的方法,可极大提高检测灵敏度,适用于循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTCs)的THz检测;对CTCs集成化、自动化和便携式检测具有重要意义。

技术领域

本发明属于医学检测领域,涉及集成式太赫兹超结构纳米生物芯片,还涉及该生物芯片的应用和方法。

背景技术

在原发上皮肿瘤形成和生长的早期,肿瘤细胞便可以通过血流播散到远处器官,这类在外周血中存在的肿瘤细胞被统称为循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTCs)。目前的研究认为CTCs是恶性肿瘤出现血路转移的主要生物学基础,其数量的多少与患者的预后关系密切。当外周血中的循环肿瘤细胞数目达到一定阈值后,恶性肿瘤转移的发生几率将大大增加。如果在转移灶出现前就能预测患者将要发生转移,就可以采取更加积极主动的治疗措施,极大的提高癌症患者的生存率。因此对这些循环肿瘤细胞通过不同技术进行早期的富集、检测和分析被认为是对癌症患者进行的实时“液体活检”,其临床指导意义十分巨大。但是由于外周血中的CTCs数目较少,精确分离检测十分困难,因此限制了CTCs相关检测的临床应用。目前包括免疫磁珠法、膜过滤法、密度梯度离心法、流式细胞分析法等在内的传统的CTCs检测方法虽具有较好的检测灵敏度但也存在样本处理复杂、操作过程繁琐、检测时间较长等技术缺陷。为解决上述难题,近些来出现了基于微流体学原理的CTCs检测芯片技术,即利用流体动力学中的惯性聚焦作用进行快速CTCs分选检测,虽然提高了检测速度,但是检测灵敏度较低。综上所述,目前的CTCs检测策略往往只能采取折中方案,高敏感性的方法通常不够快速,而快速分析方法往往敏感度不够。此外,CTCs检测面临的更加关键问题在于:无法判定检测到的细胞是存活的还是凋亡的,而只有功能细胞才能够促成转移灶的形成。因此,有必要寻求能够有效解决上述技术瓶颈的跨学科CTCs检测新技术与新方法。

近年来快速发展的太赫兹(THz)波检测技术有望挑战检测CTCs的难题,THz波是指频率在0.1~10THz的电磁波,在电磁波谱中位于毫米波与红外波段之间。THz波对于许多生物物质均具有特殊的响应,当其照射于生物分子时,可有效产生共振吸收从而提供特征识别指纹谱,此外THz波对水分子极其敏感,可用于组织与细胞的区分。同时,1THz的光子能量仅为4.14meV,THz波在穿透细胞时不会发生有害的电离作用。因此THz波检测技术是一种纯物理的安全有效的无损伤、无标记检测技术,近些年来其在生物医学检测领域的应用越来越广。Zhang等人的研究表明THz波具有检测细胞凋亡状态的能力,他们将口腔癌细胞SCC4培养在自行设计的THz超材料传感器上,通过测量超材料共振峰的相对位移来判断细胞的状态,其结果与流式细胞仪的结果存在线性关系。为了验证THz波对细胞生存状态的表征能力,证实了THz超材料传感技术应用于细胞生存状态检测的可行性,THz超材料传感技术具备实现在同一时间节点对CTCs进行直接检测和生存状态判断的物理特征和独特优势。

现有的THz超材料传感技术尽管具备检测培养肿瘤细胞的能力,但是要达到直接检测外周血中的CTCs和判断其生存状态的目的,还需要解决两个关键技术问题:快速高效的血液样本预处理和具备单细胞级的检测灵敏度。

针对问题一:可通过具有较高分选速度的微流体CTCs检测芯片技术进行血液样本的预处理,但其基于流体动力学的分选原理使得其分选效率较低,同时起分选作用的流体管道结构与THz波的检测光斑直径不匹配,导致了前期样本预处理和后续THz检测步骤必须分离进行,这使得判断CTCs生存状态的真实性难以保证。

针对问题二:现有的THz超材料传感技术不具备单细胞级别的检测灵敏度,同时还没有与CTCs检测芯片技术匹配的惯用方法。

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