[发明专利]1-芳醛肟尿嘧啶及其制备方法

说明书

一种1‑芳醛肟尿嘧啶及其制备方法，涉及药物领域，具体是一种抑制肿瘤细胞生长活性，具有显著地抑制胸苷磷酸化酶和抗肿瘤活性的1‑芳醛肟尿嘧啶及其制备方法。本发明的1‑芳醛肟尿嘧啶，其特征在于该化合物具有如下结构I：其中，R₁为甲基或氢，R₂为氯、碘、羧基或氢，Ar为烷基苯基、卤代苯基、烷氧基苯基、噻吩基、呋喃基。本发明的1‑芳醛肟尿嘧啶及其制备方法，展示出很高的抑制肿瘤细胞生长活性，具有显著地抑制胸苷磷酸化酶和抗肿瘤活性的作用，制备过程简便，可行性高，便于大规模生产，有利于降低生产成本。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体是一种抑制肿瘤细胞生长活性，具有显著地抑制胸苷磷酸化酶和抗肿瘤活性的1-芳醛肟尿嘧啶及其制备方法。

背景技术

血管生成在肿瘤生长和转移的过程中扮演着十分重要的角色。胸苷磷酸化酶(TP)，是一种涉及到胸苷体内平衡和代谢的酶，由于其内皮细胞具有能够刺激内皮细胞迁移的趋向性运动从而被认为是依赖血管生成的。这种酶主要的功能是可以可逆的将胸苷磷酸化为胸腺嘧啶和2-脱氧核糖-1-磷酸盐，并活化5-氟尿嘧啶及前体。胸苷磷酸化酶不仅可以识别胸苷还可以识别脱氧尿苷和嘧啶核苷衍生物。根据基因序列比较，人类的胸苷磷酸化酶相当于血管生成蛋白质，内皮细胞血小板源生长因子。胸苷磷酸化酶和内皮细胞血小板源生长因子这类蛋白质都与胃癌、肾脏癌、子宫癌、平滑肌瘤、乳腺癌、结肠癌和肺癌有着不可分割的联系。

内皮细胞的迁移对于血管生成是十分重要的一步，而胸苷磷酸化酶的催化活性对于内皮细胞的迁移又十分重要，因此这些年来来有很多各种晶体结构的胸苷磷酸化酶及其类似物的阐述。近来，一系列含碱基或不含碱基的胸苷磷酸化酶抑制剂已经被合成和发表，并具有潜在的抗胸苷磷酸化酶活性及抗新生血管生成。在身体上，最有效的胸苷磷酸化酶抑制剂是尿嘧啶类衍生物，预期与胸苷上的位点相结合从而达到抑制的效果。目前最有效的抑制剂是5-氯-6-[1-(2-氨基吡咯)甲基]尿嘧啶磷酸盐(TPI),其IC50达到35nM，表现出了很好的抑制活性。与此同时，一系列无碱基的TP抑制剂已经合成并进行了测试，对其中一些化合物的作用机制进行了预测，它们是通过与TP的变构结合位点相互作用实现抑制作用，这有别于一般的底物位点结合。然而，在临床上长期使用同一种TP抑制剂可能会有毒性耐药性等副作用。为了解决这一问题应该进一步研究新的一系列的TP抑制剂。

胺肟是一类重要的有机物，其具有酰胺基肟的结构，常常被用作原料合成杂环及相关的中间体从而广泛的应用于制药、抗肿瘤剂、抗菌剂、抗炎剂等。胺肟的末端基团和TPI的氨基吡咯具有相似性，因此我们设计了目标分子。除了尿嘧啶单元外，新的胺肟结构有C＝N、N-OH、N-H、C＝O及不同的取代基，这些都有可能会与活性位点相结合从而实现抑制活性。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种抑制肿瘤细胞生长活性，具有显著地抑制胸苷磷酸化酶和抗肿瘤活性的1-芳醛肟尿嘧啶及其制备方法。

本发明的1-芳醛肟尿嘧啶，其特征在于该化合物具有如下结构I：

其中，R₁为甲基或氢，R₂为氯、碘、羧基或氢，Ar为烷基苯基、卤代苯基、烷氧基苯基、噻吩基、呋喃基。

所述的1-芳醛肟尿嘧啶，为以下二十四种中的任意一种：

一种1-芳醛肟尿嘧啶的制备方法，其特征在于该制备方法的合成反应式为：

具体制备步骤如下：

(1)将芳香醛溶于甲醇中，常温下搅拌，待芳香醛完全溶解后，将盐酸羟胺和碳酸钾加入甲醇中，反应2-5h，反应完全后，萃取反应液，然后用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收甲醇，得到芳香醛肟。