[发明专利]一类荜茇酰胺-川芎嗪杂合物、制备方法及医药用途

说明书

本发明公开了一类荜茇酰胺‑川芎嗪杂合物、制备方法及医药用途。其具体为式(I)所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，其中，R¹、R³或R⁴分别独立地选自C_1～3烷基或C_1～3烷氧基；R²选自氢或卤素。该类化合物具有较好的水溶性，对4种结肠癌细胞的增殖抑制活性均明显优于荜茇酰胺。本发明的化合物、异构体或其药学上可接受的盐可应用于制备治疗或预防肿瘤的药物方面，或是应用在与转移性癌症有关的药物方面，能够应用的相关疾病包括但不限于脑胶质瘤、结肠癌、转移性结肠癌、非小细胞肺癌、白血病等。

技术领域

本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类荜茇酰胺-川芎嗪杂合物或其药学上可接受的盐，他们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途

背景技术

荜茇酰胺(piperlongumine,PL)又称荜茇明碱(piplartine)，属生物碱类化合物。最初分离自胡椒科植物荜茇的根，在长柄胡椒P.sylvaticum Roxb.及瘤突胡椒P.tuberculatum Jacq.等的根中也有分得。

荜茇酰胺具有多种药理作用，可调节高脂血症大鼠的血脂代谢，抗血小板聚集、镇痛、抗真菌等诸多药理活性，是一种极具药用价值的化学物质。近年来研究发现，荜拔酰胺可抑制肿瘤细胞的增殖、粘附、侵袭和转移；荜拔酰胺与一些抗肿瘤药物联用时，可减弱或消除抗肿瘤药物产生的不良反应。机制研究表明，荜茇酰胺通过靶向调节氧化应激蛋白来调节氧化还原作用和活性氧的动态平衡，造成肿瘤细胞内的GSH水平下降，GSSG水平上升，最终导致肿瘤细胞的ROS浓度升高，使其细胞凋亡或者坏死。由于正常细胞中无或极少有氧化应激出现，所以荜茇酰胺对正常细胞的影响很小。荜茇酰胺虽然具有很好的抗肿瘤活性，但本身也存在一些缺点，如水溶性很差，制约了其深入研究和临床开发。

天然产物川芎嗪(Ligustrazine,TMP)是川芎的主要活性成分之一，其结构含水溶性的吡嗪骨架。川芎嗪具有清除自由基、抗血小板聚集、抗血栓、扩血管等多种药理活性，临床用于呼吸系统疾病、冠心病及缺血性心脑血管疾病等的治疗，已取得了较好的疗效。新近研究发现，川芎嗪是ROS诱导剂，可增加肿瘤细胞内ROS水平，杀伤肿瘤细胞。此外，川芎嗪亦能抑制肿瘤细胞的增殖和转移。但是，川芎嗪需要高剂量给药才能获得所需药效，故有可能导致毒性累积。此外，川芎嗪抗肿瘤时，一般需要与化疗药物联用，故有可能改变药代动力学性质，增加毒副作用。

发明内容

本发明的目的之一是在现有技术的基础上，提供一类水溶性和药理活性优于荜茇酰胺的荜茇酰胺-川芎嗪杂合物、异构体或其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的是提供一种荜茇酰胺-川芎嗪杂合物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种荜茇酰胺-川芎嗪杂合物在医药方面的应用。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一类荜茇酰胺-川芎嗪杂合物，即式(I)所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，

其中，

R¹、R³或R⁴分别独立地选自C_1～3烷基或C_1～3烷氧基；

R²选自氢或卤素。

本发明包含异构体，例如顺反异构体和立体异构体。特别是式(I)中与吡嗪环相连的直链双键为E构型的化合物。

我们出人意料地发现，当吡嗪的3,5,6-位同时具有烷基取代基时，与单取代或荜茇酰胺相比，可以显著提高化合物对部分人肿瘤细胞的增殖抑制活性以及在水溶液中的溶解性，从而使该类化合物具有更优异的应用前景。