[发明专利]通过抑制无调同源物1(ATOH1)的天然反义转录物而治疗ATOH1相关疾病

权利要求书

1.靶向无调同源物1(ATOH1)多核苷酸的天然反义转录物的至少一种反义寡核苷酸在制备上调生物系统中无调同源物1(ATOH1)多核苷酸的功能和/或表达的药物中的用途，所述反义寡核苷酸的长度为10至30个核苷酸，所述天然反义转录物的序列选自SEQ ID NO:2。

2.如权利要求1所述的用途，其中所述至少一种反义寡核苷酸靶向与无调同源物1(ATOH1)多核苷酸的mRNA的编码核酸序列和/或非编码核酸序列反义的天然反义转录物；或者，

其中所述至少一种反义寡核苷酸靶向具有与无调同源物1(ATOH1)多核苷酸重叠的序列和/或非重叠的序列的天然反义转录物。

3.如权利要求1所述的用途，其中所述至少一种反义寡核苷酸包括选自以下的一种或多种修饰：至少一种修饰的糖部分、至少一种修饰的核苷间键、至少一种修饰的核苷酸及其组合。

4.如权利要求3所述的用途，其中所述一种或多种修饰包括选自以下的至少一种修饰的糖部分：2'-O-甲氧基乙基修饰的糖部分、2'-甲氧基修饰的糖部分、2'-O-烷基修饰的糖部分、二环的糖部分及其组合；或者其中所述一种或多种修饰包括选自以下的至少一种修饰的核苷间键：硫代磷酸酯、膦酸烷基酯、二硫代磷酸酯、烷基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺酯、羧甲基酯及其组合；或者

其中所述一种或多种修饰包括选自以下的至少一种修饰的核苷酸：肽核酸(PNA)、锁核酸(LNA)、阿拉伯糖-核酸(FANA)、其衍生物及其组合。

5.如权利要求1所述的用途，其中所述至少一种寡核苷酸的序列选自SEQ ID NO:3和4所列的至少一种寡核苷酸序列。

6.长度为约10至30个核苷酸的至少一种反义寡核苷酸在制备体内或体外上调哺乳动物细胞或组织中无调同源物1(ATOH1)的功能和/或表达的药物中的用途，所述至少一种反义寡核苷酸对无调同源物1(ATOH1)多核苷酸的天然反义链有特异性，其中所述至少一种反义寡核苷酸与如SEQ ID NO:2所列的核酸序列的反向互补序列的10至30个核苷酸的区域具有序列同一性或与自ATOH1多核苷酸转录的有义RNA分子的10至30个核苷酸区域具有序列同一性。

7.一种合成的、修饰的寡核苷酸，所述寡核苷酸长度为10至30个核苷酸，所述寡核苷酸包括至少一种修饰，其中所述至少一种修饰选自：至少一种修饰的糖部分；至少一种修饰的核苷酸间键；至少一种修饰的核苷酸及其组合；其中所述寡核苷酸是与无调同源物1(ATOH1)基因的选自SEQ ID NO:2所示序列的天然反义转录物杂交并与正常对照相比体内或体外上调其功能和/或表达的反义化合物。

8.如权利要求7所述的寡核苷酸，其中所述至少一种修饰包括选自以下组成的组的核苷酸间键：硫代磷酸酯、膦酸烷基酯、二硫代磷酸酯、烷基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺酯、羧甲基酯及其组合。

9.如权利要求7所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括至少一种硫代磷酸酯核苷酸间键；或者，

其中所述寡核苷酸包括硫代磷酸酯核苷酸间键的主链；或者，

其中所述寡核苷酸包括至少一种修饰的核苷酸，所述修饰的核苷酸选自：肽核酸、锁核酸(LNA)、类似物、衍生物及其组合；或者，

其中所述寡核苷酸包括多种修饰，其中所述修饰包括选自以下的修饰的核苷酸：硫代磷酸酯、膦酸烷基酯、二硫代磷酸酯、烷基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺酯、羧甲基酯及其组合；或者，

其中所述寡核苷酸包括多种修饰，其中所述修饰包括选自以下的修饰的核苷酸：肽核酸、锁核酸(LNA)、其衍生物及其组合；或者，

其中所述寡核苷酸包括选自以下的至少一种修饰的糖部分：2'-O-甲氧基乙基修饰的糖部分、2'-甲氧基修饰的糖部分、2'-O-烷基修饰的糖部分、二环的糖部分及其组合；或者，

其中所述寡核苷酸包括多种修饰，其中所述修饰包括选自以下的修饰的糖部分：2'-O-甲氧基乙基修饰的糖部分、2'-甲氧基修饰的糖部分、2'-O-烷基修饰的糖部分、二环的糖部分及其组合。

10.如权利要求7所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的序列选自SEQ ID NO:3和4所列的序列。