[发明专利]Teixobactin及其制备方法

权利要求书

1.一种teixobactin的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

利用式XVII所示的化合物与Boc-L-Ala进行第一接肽反应得到式VII所示的化合物；

利用式XVIII所示的化合物与Alloc-L-Ser进行第二接肽反应，然后与Fmoc-L-Ile进行酯化反应得到式VIII所示的化合物；

将式VII所示的化合物和式VIII所示的化合物进行第一缩合反应并环化得到环片段式III所示的化合物；

液相合成侧链六肽片段式II所示的化合物；

将式III所示的化合物与式II所示的化合物进行第二缩合反应再脱保护得到teixobactin双盐酸盐；

其中，上述化合物结构式如下：

2.如权利要求1所述的teixobactin的制备方法，其特征在于，式XVII所示的化合物的合成过程包括：

对式IX所示的化合物的二级羟基进行TBS保护，得到式X所示的化合物；

将式X所示的化合物的氮原子邻位的亚甲基氧化为羰基，得到式XI所示的化合物；

将式XI所示的化合物的开环生成式XII所示的化合物，然后依次进行光延反应、三甲基膦还原、Cbz保护的胍基化、脱TBS保护、分子内SN₂反应，得到式XVII所示的化合物；其中，上述化合物结构式如下：

3.如权利要求2所述的teixobactin的制备方法，其特征在于，将式XI所示的化合物的开环生成式XII所示的化合物的步骤中，开环生成体系包括硼氢化钠、乙醇和缓冲溶液，且所述缓冲溶液的pH＝7。

4.如权利要求1所述的teixobactin的制备方法，其特征在于，所述第一接肽反应过程包括：

将式XVII所示的化合物酸性条件下脱除Boc和叔丁酯得到第一中间体；

将所述第一中间体在盐酸/甲醇条件下甲酯化得到第二中间体；

将所述第二中间体再与Boc-L-Ala在PyAOP条件下接肽得式VII所示的化合物。

5.如权利要求1所述的teixobactin的制备方法，其特征在于，式VIII所示的化合物的合成过程包括：先将式XVIII所示的化合物与Alloc-L-Ser进行第二接肽反应后，用TBS选择性保护一级羟基得到式XX所示的化合物，然后其二级羟基与Fmoc-L-Ile酯化反应得到式VIII所示的化合物；其中，式XX所示的化合物结构式如下：

6.如权利要求1所述的teixobactin的制备方法，其特征在于，式III所示的化合物的合成过程包括：

对式VIII所示的化合物用二乙胺脱除Fmoc保护得式XXI所示的化合物；

对式VII所示的化合物用LiOH水解甲酯得式XXII所示的化合物；

将式XXI所示的化合物和式XXII所示的化合物在PyAOP作用下缩合，再脱除Boc、叔丁酯和TBS，最后关环得式III所示的化合物；其中，上述化合物结构式如下：

7.如权利要求1所述的teixobactin的制备方法，其特征在于，式II所示的化合物的合成过程包括：

用侧链Trt保护的Cbz-D-Gln和D-allo-异亮氨酸甲酯缩合得到式XXIV所示的化合物，然后用LiOH水解甲酯再与L-异亮氨酸甲酯缩合得到式V所示的化合物；

用Cbz-N-Me-D-苯丙氨酸和L-异亮氨酸甲酯缩合得到式XXVI所示的化合物，然后用LiOH水解甲酯再与L-丝氨酸甲酯缩合，并用TBS保护游离羟基，得到式IV所示的化合物；

将式V所示的化合物和式IV所示的化合物缩合得到式II所示的化合物；其中，上述化合物结构式如下：