[发明专利]吡唑并[4;3-h]喹唑啉类化合物及其用途

说明书

本发明涉及一类如下通式I所示的吡唑并[4,3‑h]喹唑啉类衍生物及其用途，该类化合物具有抑制细胞周期蛋白依赖性酶家族(CDKs)中不同亚型例如CDK4/6的活性，为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病提供新的手段。

技术领域

本发明涉及一种吡唑并[4,3-h]喹唑啉类衍生物及其用途。

背景技术

细胞周期蛋白依赖性酶家族(cyclin dependent kinases，CDKs)是驱动细胞周期运行的引擎，是整个调控网络的核心。CDKs是一类丝氨酸(serine)/苏氨酸(threonine)激酶，在细胞周期调控、转录、分化和细胞死亡过程中发挥着重要作用。目前已经确认有13个CDK成员(CDK1-13)以及与其相对应的有12个细胞周期蛋白(cyclin)(A-L)。根据功能可将CDK家族分为两大类。一类CDK是与相应的cyclin结合形成复合体而被激活进而参与细胞周期各个时相的转化。根据经典的细胞周期模型，D类细胞周期蛋白和CDK4或CDK6结合调控着早期G1期，CDK2和cyclin E能触发细胞周期进入S期，而CDK2-cyclin A和CDK1-cyclin A调控着S期的完成，CDK1-cyclin B负责细胞的分裂。而另外一类CDK家族成员包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10和CDK11等则参与了细胞的转录调控并在转录调节中发挥着重要作用。此外，某些CDK还具有特殊的功能，如CDK5具有调节神经系统的功能。目前认为，在细胞周期中起调节作用的主要是CDK1-4和CDK6-7。但近来许多遗传学证据揭示细胞分裂间期相的CDK如CDK2、CDK4和CDK6并不是正常细胞增殖所必需的，而是某些特定细胞增殖所依赖的。CDK1则是细胞分裂过程中所必需的。同时，越来越多的研究也表明，肿瘤细胞的增殖依赖某些特定的分裂间期相的CDK。这无疑为CDK抑制剂的研发提供了理论基础，即通过抑制肿瘤细胞增殖所依赖的某些特定相的CDK达到抗肿瘤作用而又不影响正常细胞的增殖。

细胞周期蛋白是一个非常多样化的蛋白家族，分为四个等级(A，B，D，E型细胞周期蛋白)，其作用的CDK-周期全酶作为调节亚基。目前已经证实存在25种细胞周期蛋白(cyclin)，主要包括CyclinB1、CyclinA、CyelinE、CyelinD1、CyclinD2和CyclinD3等。CDKs只有与其相应的周期蛋白结合，而且由CAK(CDK的激活因子)将其苏氨酸残基磷酸化才具有活性。CDKs主要通过与各自的特异性底物(周期蛋白)结合形成激活状态的蛋白激酶复合物，从而催化底物(RB蛋白)磷酸化，干扰并控制细胞周期进程，依次完成DNA的复制合成与有丝分裂，引起细胞的分裂增殖。

恶性肿瘤的发生、发展是一个复杂的过程，传统的治疗药物主要分烷化剂、抗代谢类药物、天然产物和抗生素等几类，这几类药物的缺点是疗效不明显，毒副作用大。目前小分子激酶抑制剂作为潜在的癌症疗法，它的发展是一个让人感兴趣的领域，突变和某些CDKs的异常表达以及它们控制的相对应的部位与不受控制的肿瘤发生和增殖有关。

正常细胞复制从G1(DNA合成前期)开始，经过S(DNA合成期)、G2(分裂前期)、M(细胞分裂期)，有丝分裂的刺激是启动这个过程的开关，这些刺激调节CDK/细胞周期蛋白复合体的形成以及在G1期的诱导表达。细胞周期中主要有两个检验点，其中一个位于G1-S交界处，这是细胞内外信息传递、整合、汇集并对增殖过程进行调控的关键点。CDK4和CDK6具有71％的氨基酸同一性，具有很大的重叠功能，两者生化性质类似，经常共同发挥作用。在不同程度上，两者都可以与所有三种D型细胞周期蛋白(D1，D2和D3)配合使用。通过有丝分裂信号通路激活后，D型细胞周期蛋白与CDK4或CDK6结合。CDK活化激酶(CAK)促进cdk4/6-cyclinD复合物磷酸化激活，使肿瘤抑制蛋白失活，导致G1期至S期的基因转录和细胞周期进程，最终导致细胞分裂。Rb基因有三个不同相对分子质量的蛋白质产物，其中110是相对低磷酸化型，112、114是高磷酸化型，低磷酸化型是活性状态，在G0和G1期抑制细胞生长。