[发明专利]一种四环素衍生物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种四环素衍生物，其制备方法及其用途。

背景技术

当前，临床上迫切需要新的强有力的抗菌剂来对抗由细菌所引起的危及生命的感染，特别是由多药耐药(MDR)，革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌，例如碳青霉烯抗肠杆菌(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE)1和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus Aureus，MRSA)等引进的感染。四环素是广泛用于人类和兽类医学的广谱抗菌剂(Schappinger等人，“Tetracyclines：Antibiotic Action，Uptake，and Resistance Mechanisms”Arch.Microbiol.165：359-69，1996)。每年，通过发酵或半合成所生产的四环素总量达数千公吨。第一种四环素，氯四环素(Aureomycin^TM)在1945年由Lederle Laboratories(Wyeth-Ayerst Research)自土壤细菌金黄色链霉菌(Streptomyces aureofacien)分离出(Duggar，Ann.N.Y.Acad.Sci.51：177-181，1948；Duggar，Aureomycin and Preparation of Some，美国专利第2,482,055号，1949)。不久之后，Pfizer Laboratories的科学家们自龟裂链霉菌(S.rimosus)分离出氧四环素(Finlay等人，Science 111：85，1950)。Pfizer的科学家们联合Harvard大学的R.B.Woodward及其合作者阐明了氯四环素和氧四环素的结构(Hochstein等人，J.Am.Chem.Soc.74：3708-3709，1952；Hochstein等人，J.Am.Chem.Soc.75：5455-75，1953；Stephens等人，J.Am.Chem.Soc.74：4976-77，195)；Stephens等人，J.Am.Chem.Soc.76：3568-75，1954)。后来，通过水解氯四环素制得四环素，且人们发现其保留了氯四环素和氧四环素的抗菌剂的活性且具有增强的稳定性(Boothe等人，J.Am.Chem.Soc.75：4621，1953；Conover等人，J.Am.Chem.Soc.75：4622-23，1953)。后来，人们发现四环素是金霉素链霉菌(S.aureofaciens)、生绿链霉菌(S.viridofaciens)和龟裂链霉菌的天然产物。