[发明专利]一种雷贝拉唑的精制方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一种雷贝拉唑的精制方法。

背景技术

质子泵抑制剂用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长久。雷贝拉唑钠作为第二代质子泵抑制剂其临床作用效果明显优于第一代产品。雷贝拉唑钠起效更快，抑酸效果更好，能24h持续抑酸，夜间突破短，药物代谢对CYP2C19酶的依赖性小，不受基因多态性的影响

雷贝拉唑钠化学名为2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠。分子式C₁₈H₂₀N₃NaO₃S，分子量：381.43。其结构式为：

在已报道的文献和专利工艺中，制备雷贝拉唑钠的工艺均相似，传统的生产工艺已经能够高效的获得雷贝拉唑钠，但是其产品纯度基本停留在99.5％。雷内拉唑钠纯度不高的主要原因在于，采用氧化剂氧化雷贝拉唑硫醚制备雷贝拉唑时，不可避免的会将硫醚氧化成砜，形成雷贝拉唑过氧化物杂质,结构式如下：

由于雷贝拉唑过氧化物与雷贝拉唑性质极为相似，因此常规的重结晶方法很难将其除去。

专利CN102584793报道的工艺中纯度达到了99.96％，单个杂质小于0.1％，但其主要通过精制雷贝拉唑钠的粗品所得，并且改变了雷贝拉唑钠的晶体结构，从而会可能会改变雷贝拉唑钠制剂产品的生物利用度。化合物晶体结构改变之后需进一步进行临床试验验证，将产生巨大的额外费用。除此之外，实际生产中损失了原料药雷贝拉唑钠，溶剂无法套用增加了成本，不经济。因此开发新的高品质的雷贝拉唑钠合成工艺或精制工艺成为工业生产面临的挑战。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：基于上述问题，本发明提供一种雷贝拉唑的精制方法。

本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是：一种雷贝拉唑的精制方法，包括以下步骤：将含雷贝拉唑过氧化物杂质大于0.1％的雷贝拉唑粗品溶于溶剂之中，加入吸附剂搅拌2～3小时，过滤除去吸附剂；将滤液浓缩至干，向浓缩物中加入结晶溶剂，升温至35～40℃搅拌溶清，将温度降至0～10℃，搅拌2小时，抽滤，获得雷贝拉唑精品。

进一步地，雷贝拉唑精品的纯度>99.9％，其中雷贝拉唑过氧化物降至0.1％以下，检测不到极性小于雷贝拉唑的杂质，收率>95％；将雷贝拉唑精品与氢氧化钠进行成盐反应，制得HPLC纯度>99.9％的雷贝拉唑钠。

进一步地，溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇或甲醇中的一种或几种。

进一步地，吸附剂为硅胶、活性炭、中性氧化铝或碱性氧化铝中的一种或几种。

进一步地，吸附剂的加入量为雷贝拉唑粗品的2～10％。

进一步地，结晶溶剂溶解为乙腈、异丙醚、甲基叔丁基醚或异丙醇中的一种或几种。结晶溶剂的加入后升温至35～40℃，浓缩物搅拌溶清。

本发明的方法包含雷贝拉唑的精制和成盐的过程，应当理解，本发明的合成方法包含了右旋及左旋高纯度雷贝拉唑钠的精制与合成。

本发明的方法不针对特定的晶型，任何已报道的雷贝拉唑钠晶型都能采用此方法获得高纯度的雷贝拉唑钠。

本发明通过精制雷贝拉唑，降低了雷贝拉唑中过氧化物杂质的含量，并同时可以降低少量小极性杂质的含量，从而获得纯度>99.9％的雷贝拉唑，收率>95％。之后将所得高纯度的雷贝拉唑与氢氧化钠进行成盐反应，制得纯度>99.9％的雷贝拉唑钠，无需进行反复精制，可确保最终产品的晶型不受影响。通过精制高效的获得了纯度>99.9％的雷贝拉唑，然后通过成盐反应得到高纯度的雷贝拉唑钠，对工业化生产具有实际的指导意义。

本发明的有益效果是：通过采用合适的溶剂，通过特定的吸附剂进行吸附，以及结晶溶剂的作用下，高效率的获得了高纯度生物雷贝拉唑，杂质总量在0.1％以下；本发明具有成本低、操作简单、溶剂可回收套用、废液排放量小、产品回收率高等优点，易于实现产业化。

具体实施方式

现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。

实施例1