[发明专利]药物组合物及其用途

说明书

本发明涉及一种药物组合物，具体地，药物组合物包括第一组分和第二组分，第一组分为选自ASK1抑制剂及其前体、活性代谢产物、立体异构体、药学上可接受的盐、酯类和溶剂合物中的至少之一；第二组分为选自PPAR调节剂及其前体、活性代谢产物、立体异构体、药学上可接受的盐、酯类和溶剂合物中的至少一种。本发明的药物组合物可用于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体而言，本发明涉及一种药物组合物及其用途，尤其是涉及一种有效治疗或预防非酒精性脂肪肝病的药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

肝脏是脂肪代谢的重要器官，正常情况下脂肪占肝脏总重量的3％～5％，正常人每100g肝湿重含4～5g脂类，其中磷脂占50％以上，三酰甘油占20％，游离脂肪酸占20％，胆固醇约7％，其余为胆固醇脂等。当肝细胞内脂质蓄积超过肝湿重的5％，或组织学上每单位面积见1/3以上肝细胞脂肪变时即称为脂肪肝。非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fattyliver disease，NAFLD)指除酒精和其他明确的肝损伤(如药物性肝损伤)之外的因素所导致的肝细胞内脂肪过度沉积而引起的疾病，近年来发展迅速，成为最普遍的肝脏疾病之一。欧美等西方发达国家的成人NAFLD患病率为20％～33％，亚洲国家NAFLD患者数增长迅速且呈低龄化发病趋势，中国上海、广州和香港等发达地区成人NAFLD患病率约在15％。

NAFLD的疾病谱从非酒精性单纯性肝脏脂肪变性(Non alcoholic fatty liver，NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(Non alcoholic steatohepatitis，NASH)，以致发展为肝纤维化及肝硬化甚至肝细胞癌，其发病机制与胰岛素抵抗、氧化应激和脂质过氧化、胆汁酸代谢紊乱、自噬等有关。NAFLD中约有1/3～1/2为NASH，单纯性脂肪肝随访10～20年发展为肝硬化的概率为0.6％～3％，而NASH随访10～15年肝硬化的发生率高达15％～25％，其中30％～40％将会死于肝癌(发生肝硬化后以每年1％病例发生)、肝功能衰竭和移植后复发。因此非酒精性脂肪肝病已成为当代肝病领域的新挑战。

目前，治疗非酒精性脂肪肝病的药物尚待进一步研究。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种有效治疗或预防非酒精性脂肪肝病及其关联病症的药物组合物。

根据本发明的一个方面，本发明提出了一种药物组合物。根据本发明具体实施例的药物组合物包括：第一组分和第二组分。其中第一组分为选自ASK1抑制剂及其前体、活性代谢产物、立体异构体、药学上可接受的盐、酯类和溶剂合物中的至少一种；第二组分为选自PPAR调节剂及其前体、活性代谢产物、立体异构体、药学上可接受的盐、酯类和溶剂合物中的至少一种。

因此，本发明所述药物组合物具有降低总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、丙氨酸氨基转氨酶、天门冬氨酸氨基转移酶和/或碱性磷酸酶的水平，和/或降低肝系数，和/或降低纤维化标志物Col1a1表达水平和/或α-SMA表达水平，和/或升高高密度脂蛋白胆固醇，和/或改善NAS评分和/或纤维化评分的功效，进而在预防和/或治疗NAFLD及其关联的病症方面具有显著效果。所述NAFLD包括：非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性肝纤维化、非酒精性肝硬化。所述NAFLD关联的病症，包括但不限于，二次NAFLD，胰岛素抗性，高血糖，代谢综合征，肥胖伴高脂血症，2型糖尿病，心血管疾病，肝衰竭，肝癌等。

本发明所述药物组合物尤其对预防和/或治疗非酒精性脂肪肝病效果优异，特别是对预防、延缓和治疗非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性肝纤维化上效果优异，在改善NAS评分上效果显著。