[发明专利]四氢吡啶并[4,5-]噻吩并[2,3-]嘧啶-4(3)-酮类化合物在制药中的应用

说明书

本发明提供一种以四氢吡啶并[4,5‑]噻吩并[2,3‑]嘧啶‑4(3)‑酮类化合物为活性成分的药物组合物，及其在制备Wee1小分子抑制剂中的应用。Wee1激酶作为肿瘤治疗的候选药物靶点，其抑制剂联合某些化疗药物可增强其抗肿瘤活性。至今，仅有1个Wee1小分子抑制剂进入临床试验阶段，经体外抗肿瘤活性筛选表明，本发明的化合物对五种不同的肿瘤细胞株均显示出良好的抑制活性。能用于开发新的Wee1小分子抑制剂，为肿瘤治疗领域提供一种新的选择，具有很好的应用价值。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地涉及一种四氢吡啶并[4,5-]噻吩并[2,3-]嘧啶-4(3)-酮类化合物，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及该化合物和药物组合物在制备用于抑制Wee1激酶过度表达的抗癌药物中的应用。该化合物对肿瘤细胞株具有抑制作用，可作为研制新型抗肿瘤药物的先导化合物。

背景技术

Wee1蛋白激酶首先在裂殖酵母细胞中发现，属于丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶家族，高度保守并广泛存在于真核生物中。它是一种细胞周期调节蛋白，主要在细胞周期的S期或G2/M期被激活。它能调控细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)的磷酸化状态，从而调节CDK1与细胞周期蛋白B(cyclinB)复合物的活性从而实现对细胞周期的调控，且对DNA损伤检查点具有重要的调节作用。Wee1蛋白激酶通过3个细胞检查点的作用调控有丝分裂，即细胞G2/M期检查点、细胞大小检查点和细胞DNA损伤检查点。研究显示，在多类恶性肿瘤细胞中都检测到Wee1激酶存在过表达，表明了Wee1激酶是癌症治疗的一个候选靶点。

目前，基于Wee1激酶的抑制剂主要有三种，分别是MK-1775，PD0407824，PD0166285。其中MK-1775联合其他化疗药物治疗卵巢癌，目前处于临床Ⅱ期研究阶段，而PD0166285和PD0407824抑制剂还未在患者中进行实验。Wee1抑制剂通过抑制Wee1的活性而发挥抗肿瘤作用，使得肿瘤细胞从S期或G2期提前进入M期，不能完成DNA的合成和修复，表现为细胞组蛋白合成异常，二极纺锤体形成障碍，染色体分散存在，最终退出有丝分裂，引发细胞调亡，称作“有丝分裂灾难”。Wee1的一些抑制剂已应用到临床阶段，在抗肿瘤治疗中初步展示了广阔的应用前景，Wee1激酶抑制剂与DNA抑制药物的联合使用很可能是对抗癌症的一种更有效的治疗策略。因此，发现更高效，特异性更强的Wee1小分子抑制剂在肿瘤治疗中具有重大现实意义。因此，有必要寻找更高效，特异性强的Wee1小分子抑制剂。目前，在癌症治疗中，未见该类化合物的研究报道。

目前，现有技术中未见有关于四氢吡啶并[4,5-]噻吩并[2,3-]嘧啶-4(3)-酮类化合物作为有效成分的药物组合物的报道，也没有该化合物及其药物组合物在制备Wee1激酶抑制剂和抗肿瘤药物中的应用报道。

发明内容

本发明旨在提供一种四氢吡啶并[4,5-]噻吩并[2,3-]嘧啶-4(3)-酮类化合物(1)，含有治疗癌症有效量的化合物1及药用载体或赋形剂的药物组合物，化合物1及药物组合物的制备方法，化合物1或其药物组合物在制备Wee1激酶抑制剂药物中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

药物组合物，其中含有治疗有效量的下述结构式所示的四氢吡啶并[4,5-]噻吩并[2,3-]嘧啶-4(3)-酮类化合物(1)或其药用盐，和至少一种药学上可接受的载体，

如所述的药物组合物，其中所述的化合物四氢吡啶并[4,5-]噻吩并[2,3-]嘧啶-4(3)-酮类(1)的药用盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、马来酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐。

本发明同时提供了化合物四氢吡啶并[4,5-]噻吩并[2,3-]嘧啶-4(3)-酮类化合物(1)或其药用盐在制备Wee1激酶抑制剂中的应用。