[发明专利]一种2‑甲氧基‑6,7,8,9‑四氢苯并环庚烷‑5‑酮的制备方法

权利要求书

1.一种2-甲氧基-6,7,8,9-四氢苯并环庚烷-5-酮的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

(1)间卤苯甲醚与戊二酸酐反应制备5-(3-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸

其中，X为Cl，Br，I；

(2)还原5-(3-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸制备5-(3-甲氧基苯基)戊酸

(3)5-(3-甲氧基苯基)戊酸发生分子内闭环反应制备2-甲氧基-6,7,8,9-四氢苯并环庚烷-5-酮

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

1)制备格氏试剂：将镁、碘、间卤苯甲醚依次加入有机溶剂中，加热回流，再滴加间卤苯甲醚，滴加完毕反应2～3h，即得；

将制备的格氏试剂在0～5℃下滴加入戊二酸酐的溶液中，滴加完毕后升至室温反应6～8h，淬灭反应，纯化、分离，制得5-(3-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸；

2)将步骤1)制备的5-(3-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸溶于有机溶剂中，加入还原剂和碱，升温至100～120℃反应2h，再升温至160(±5)℃反应6(±0.5)h，待反应完毕后，1小时内降温至0～10℃，调pH值至1～2，萃取、浓缩，制得5-(3-甲氧基苯基)戊酸；

3)将步骤2)制备的5-(3-甲氧基苯基)戊酸溶于有机溶剂，加入催化量二甲基甲酰胺，惰性氛围下，反应体系降温至-5(±1)℃，滴加酰氯，控制整个滴加过程中反应体系温度不超过5℃，滴加完毕后反应2(±0.5)h，再加入路易斯酸催化剂，反应6(±0.5)h，淬灭反应，分离、纯化，制得2-甲氧基-6,7,8,9-四氢苯并环庚烷-5-酮；

步骤1)中镁、间卤苯甲醚、戊二酸酐的加入量为能使间卤苯甲醚和/或戊二酸酐完全反应的量；步骤2)中5-(3-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸、碱、还原剂的用量为能将5-(3-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸还原成5-(3-甲氧基苯基)戊酸的用量；步骤3)中5-(3-甲氧基苯基)戊酸、酰氯、路易斯酸的用量为能使5-(3-甲氧基苯基)戊酸发生傅克酰基化关环反应的量；

所述的间卤苯甲醚为间氯苯甲醚、间溴苯甲醚、间碘苯甲醚。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚中的一种或两种，优选为经干燥的四氢呋喃；有机溶剂与间溴苯甲醚的质量比为9～12:1；和/或，步骤2)中所述的有机溶剂为乙二醇、二乙二醇中的一种或两种，优选为乙二醇；有机溶剂与5-(3-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸质量比为3～5:1；和/或，步骤3)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或两种，优选为经干燥的二氯甲烷；有机溶剂与5-(3-甲氧基苯基)戊酸的质量比为6～8:1。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的淬灭反应为：用水淬灭。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述的间卤苯甲醚为间溴苯甲醚，和/或，所述的间卤苯甲醚与戊二酸酐的摩尔比为1︰1.5～2.5，优选为1︰1.9～2.1。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述分离纯化操作为：用盐酸在0～5℃调pH至1～2，减压浓缩，用甲基叔丁基醚萃取产物，再进行碱洗，水相再用盐酸调pH至1～2，0～5℃下搅拌析晶，过滤得到固体，水冲洗，烘干。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述的还原剂为水合肼、钯碳中的一种或两种，优选为水合肼；和/或，所述的碱为无机碱，优选为氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或两种；和/或，所述的5-(3-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸、还原剂、无机碱的摩尔比为1︰4.8～5.2︰3.8～4.2。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述的萃取所用萃取剂为甲基叔丁基醚。

9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述的酰氯选自草酰氯、乙酰氯、苯甲酰氯、氯乙酰氯、三氯乙酰氯中的一种或两种，优选为草酰氯；和/或，所述的路易斯酸选自三氯化铝、三氯化铁中的一种或两种，优选为无水三氯化铝；和/或，所述的5-(3-甲氧基苯基)戊酸、酰氯和路易斯酸的摩尔比为1︰1.5～1.55︰1.0～1.05。

10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述的分离纯化操作为：有机相依次进行酸洗、碱洗、饱和食盐水洗，过滤，浓缩，加入石油醚打浆。