[发明专利]一种盐酸替匹嘧啶的晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及晶型药物领域，尤其涉及一种盐酸替匹嘧啶的晶型及其制备方法。

背景技术

盐酸替匹嘧啶，商品名TIPIRACIL(也称TPI)，结构如式I，TPI作为曲氟尿苷(也称FTD)降解酶胸苷磷酸化酶的抑制剂，与FTD按摩尔比1:2联合用药，用于治疗不可切除性或复发性晚期结直肠癌。其化学名为5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。

目前已报道的盐酸替匹嘧啶晶型有三种，其制备方法分别为：

晶型I：(1)将按照W096/30246记载方法得到的盐酸替匹嘧啶95.1g加热溶于100ml6N盐酸和220ml水的混合物中，在60℃热过滤后，加入1280ml乙醇，将混合物通过加热将温度维持在60℃两小时，然后冰冷，过滤得到晶型I产物89.3g。

或(2)将按照W096/30246记载方法得到的盐酸替匹嘧啶加热溶解于水中，在60℃热过滤后，加入乙醇和(1)中得到的籽晶(晶型I)，加热将温度维持在60℃两小时，过滤得到晶型I产物。

晶型II：(1)将按照W096/30246记载方法得到的盐酸替匹嘧啶61.5g溶于50ml6N盐酸和500ml水的混合物中，进行活性炭处理，过滤后浓缩，在室温下加入200ml乙醇，过滤得到晶型II产物57.9g。

或(2)将按照W096/30246记载方法得到的盐酸替匹嘧啶加入水中，在60℃下溶解。过滤后，加入到冰冷后的乙醇中，滤得到晶型II产物。

晶型III：(1)将按照W096/30246记载方法得到的盐酸替匹嘧啶22.0g溶解于20ml6N盐酸和230ml水中，过滤后浓缩，在室温下加入100ml乙醇，过滤得到晶型III产物19.7g

或(2)将按照W096/30246记载方法得到的盐酸替匹嘧啶溶解于甲醇中，投入浓盐酸。在64℃下搅拌1小时后，冷却到30℃，过滤后用甲醇洗涤得到晶型III产物。

对于药物分子，不同的晶型结构可能具有不同的理化性质，包括表观溶解度、溶解速率、稳定性、密度等。这些性质将对API的生产、制剂以及药物的吸收等方面产生直接的影响。由于上述原因，对原料药新晶型的发现和研究具有非常重大的实际意义。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种盐酸替匹嘧啶的晶型及其制备方法，本发明提供的盐酸替匹嘧啶晶型溶解度高，其制备方法所得产品收率和纯度皆高。

本发明提供的盐酸替匹嘧啶的晶型，X-射线粉末衍射图在2θ±0.2°位置有衍射峰，所述2θ为13.0°、18.1°、24.8°、26.1°、29.4°。

本发明提供的盐酸替匹嘧啶晶型的2θ为13.0°、18.1°、19.8°、24.8°、26.1°、29.4°、30.6°、31.4°、32.9°、39.5°、48.1。

本发明提供的盐酸替匹嘧啶晶型的2θ为13.0°、17.4°、18.1°、19.8°、21.4°、23.5°、24.8°、26.1°、27.5°、29.4°、30.6°、31.4°、32.9°、35.8°、39.5°、42.3°、43.5°、48.1。

根据X-射线粉末衍射图，本发明所述的盐酸替匹嘧啶晶型的X-射线衍射的详细参数如表1：

表1本发明所述的盐酸替匹嘧啶晶型X射线衍射参数

X-射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间或样品之间稍有变化，其数值可能相差大约0.2个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所引用的数值不能解释为绝对值。同样应该理解，峰高的大小同样可能相差大约5个单位，或者相差大约4个单位，或者相差大约3个单位，或者相差大约2个单位，或者相差大约1个单位，因此包括于本发明中的XRPD迹线(trace)强度为说明性的，并非意欲用于绝对比较。

X-射线粉末衍射图显示，本发明提供的盐酸替匹嘧啶晶型与现有报道的晶型I、晶型II或晶型III的2θ值皆不同，峰高值也不同，本发明提供的为一种新的晶型，命名为晶型J。本发明提供的盐酸替匹嘧啶晶型与现有晶型相比，在化学稳定性、溶解性、生物活性方面皆存在一定的优势，且本发明制备的盐酸替匹嘧啶晶型J中杂质的含量较低而且收率较高。

本发明提供的盐酸替匹嘧啶晶型的制备方法，包括：

将盐酸替匹嘧啶与水混合，加热至80℃～100℃溶解后，过滤；